br>[0127] 如本文所用，术语"治疗"指的是对哺乳动物（例如人）病况或疾病的任何治疗， 且包括：（1)抑制疾病或病况，例如制止其进展，（2)减轻疾病或病况，即，引起病况减退，或 (3)中止疾病的症状。
[0128] 如本文所用，测量单位"U"和/或"国际单位"指的是胰岛素的降血糖活性且（根 据世界健康组织，WHO)定义如下：1U对应于高度纯化胰岛素的如下量（如WHO定义）， 该量足以在1小时内将兔（体重为2-2. 5kg)的血糖水平降低至50mg/100mL并在2小 时内降低至40mg/100mL。对于人胰岛素而言，1U对应于约35yg(Lill，Pharmazie in unserer Zeit, No. 1，pp. 56-61，2001)。对于门冬胰岛素而言，100U对应于3. 5mg(产品信息 NovoRapid?)。对于赖脯胰岛素而言，l〇〇U对应于3. 47mg(产品信息Humalog?)。对 于赖谷胰岛素而言，100U对应于3. 49mg(产品信息Apidra1;药筒）。对于地特胰岛素而言， 100U对应于14. 2mg (产品信息;Levemir?)。对于甘精胰岛素而言，l〇〇U对应于3. 64mg (产 品信息Lantus?)。
[0129] 本发明进一步的实施方案包括下列：
[0130] 在一个方面，本发明提供一种药物制剂，其包含（a)至少一种胰岛素类似物和/或 衍生物；和（b)Zn(II);和（c)氯化钠；和⑷任选的鱼精蛋白；其中所述药物制剂具有范围 在6. 0-9. 0的pH值且不含任何额外缓冲剂。
[0131] 在一个方面，本发明的药物制剂是水性药物制剂。
[0132] 在一个方面，本发明的药物制剂具有范围在7. 0-7. 8的pH值。
[0133] 在一个方面，本发明的药物制剂包含选自下组的胰岛素类似物：门冬胰岛素、赖脯 胰岛素和赖谷胰岛素。
[0134] 在一个方面，本发明的药物制剂包含的胰岛素衍生物是地特胰岛素和/或德谷胰 岛素。
[0135] 在一个方面，本发明的药物制剂包含胰岛素类似物和/或衍生物，其以10U/ mL-1000U/mL的浓度存在。
[0136]在一个方面，本发明的药物制剂包含Zn(II)，其以0. 0100-0. 0600mg/100U的胰岛 素类似物和/或衍生物的浓度存在。
[0137] 在一个方面，本发明的药物制剂包含浓度为0. 01_15mg/mL的氯化钠。
[0138] 在一个方面，本发明的药物制剂包含浓度为6. 8-8. 3mg/mL的氯化钠。
[0139] 在一个方面，本发明的药物制剂包含浓度为0. 1-0. 5mg/mL的硫酸鱼精蛋白。
[0140] 在一个方面，本发明的药物制剂不含任何额外的选自下组的缓冲剂：2_氨 基-2-羟基甲基-丙-1，3-二醇（TRIS)、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、乙酸、乙酸盐、甘氨酰甘 氨酸和甲硫氨酸。
[0141] 在一个方面，本发明的药物制剂包含一种或多种其他活性药物成分。
[0142] 在一个方面，本发明的药物制剂包含其他活性药物成分，其为抗糖尿病剂。
[0143] 在一个方面，本发明的药物制剂包含其他活性药物成分，其为选自下组的抗糖尿 病剂：(a) GLP-1受体激动剂；(b) GLP-1受体/胰高血糖素受体双重激动剂；(c)人FGF-21 ; (d)FGF-21类似物；（e)FGF-21衍生物；(f)胰岛素；(g)人胰岛素；(h)胰岛素类似物；和 (i)胰岛素衍生物。
[0144] 在一个方面，本发明的药物制剂包含一种以上胰岛素类似物和/或衍生物，其中 一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素，并且一种胰岛素类似物和/或衍生物是长 效胰岛素。
[0145] 在一个方面，本发明的药物制剂包含选自下组的速效胰岛素：门冬胰岛素、赖脯胰 岛素和赖谷胰岛素，而其中该长效胰岛素是选自下组的一种或多种胰岛素：地特胰岛素和 德谷胰岛素。
[0146] 在一个方面，本发明的药物制剂由下列组成：
[0147] (a) 3. 5mg/mL 门冬胰岛素；
[0148] (b) 1. 72mg/mL 间甲酯；
[0149] (c) 1. 50mg/mL 苯酷；
[0150] (d)0. 04087mg/mL Zn(II)；
[0151] (e) 6. 8mg/mL 氯化钠；
[0152] (f) 0? 02mg/mL 聚山梨醇酯 20 ;
[0153] (g)氢氧化钠和/或盐酸以调整pH至7. 4,和
[0154] (h)水。
[0155] 在一个方面，本发明的药物制剂由下列组成：
[0156] (a) 3. 5mg/mL 门冬胰岛素；
[0157] (b) 1. 72mg/mL 间甲酯：
[0158] (c) 1. 50mg/mL 苯酷；
[0159] (d)0. 04087mg/mL Zn(II)；
[0160] (e) 6. 8mg/mL_8. 3mg/mL 氯化钠；
[0161] (f)0. 02mg/mL 聚山梨醇酯 20 :
[0162] (g) 0? lmg/mL-〇. 5mg/mL 硫酸鱼精蛋白：
[0163] (h)氢氧化钠和/或盐酸以将pH调整至7. 1-7. 6的pH范围内；和
[0164] (i)水。
[0165] 在一个方面，本发明提供制备本发明的药物制剂的方法，其中将所述组分以溶液 或悬浮液的形式混合在一起，将pH调整至达到所需的pH，并添加水以达到最终体积。
[0166] 在一个方面，本发明提供包含下列一个或多个分开包装的试剂盒：
[0167] (a)本发明的药物制剂；和
[0168] (b)医学装置。
[0169] 在一个方面，本发明提供包含下列一个或多个分开包装的试剂盒：
[0170] (a)本发明的药物制剂；和
[0171] (b)至少一种其他活性药物成分；
[0172] (c)以及任选的医学装置。
[0173] 在一个方面，本发明的试剂盒包含其他活性药物成分，其为抗糖尿病剂。
[0174] 在一个方面，本发明的试剂盒包含其他活性药物成分，其为选自下组的抗糖尿病 剂：
[0175] (a)GLP-l受体激动剂；
[0176] (b) GLP-1受体/胰高血糖素受体双重激动剂：
[0177] (c)人 FGF-21;
[0178] (d)FGF_21 类似物；
[0179] (e)FGF_21 衍生物；
[0180] (f)胰岛素；
[0181] (g)人胰岛素：
[0182] (h)胰岛素类似物；和
[0183] (i)胰岛素衍生物。
[0184] 在一个方面，本发明的试剂盒包含一种以上胰岛素类似物和/或衍生物，其中一 种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素并且一种胰岛素类似物和/或衍生物是长效胰 岛素。
[0185] 在一个方面，本发明的试剂盒包含选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素的 速效胰岛素，以及选自甘精胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素的长效胰岛素。
[0186] 在一个方面，本发明提供一种药物制剂或试剂盒，其用于治疗糖尿病。
[0187] 在一个方面，本发明提供一种药物制剂或试剂盒，其用于治疗高血糖症。
[0188] 在一个方面，本发明提供一种药物制剂或试剂盒，其用于降低血糖水平。
[0189] 在一个方面，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗糖尿病的方法，包括施用 本发明的药物制剂。
[0190] 在一个方面，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗高血糖症的方法，包括施 用本发明的药物制剂。
[0191] 在一个方面，本发明提供一种在有需要的受试者中降低血糖水平的方法，包括施 用本发明的药物制剂。
[0192] 在一个方面，本发明提供一种用于将本发明的药物制剂施用于动物和/或人的医 学装置。
[0193] 本发明将根据下列实施例来说明。但是，应理解本发明不限于这些实施例的具体 详细内容。 实施例
[0194] 实施例1
[0195] 制造方法
[0196] (a)聚山梨醇酯溶液
[0197] 聚山梨醇酯溶液是通过将l.OOg聚山梨醇酯20溶解于注射用水中（根据 Ph. Eur.)，并且用注射用水将最终体积补至1000mL来制备的。
[0198] (b)氯化锌溶液
[0199] 氯化锌溶液（含有Zn (II))是通过将2. 00g氯化锌溶解于注射用水中并用注射用 水将最终体积补至l〇〇〇mL来制备的。
[0200] (c)溶液 A
[0201] 溶液A的最终组成在表1中提供：
[0202] 表1:溶液A的组成
[0203]
[0204] 如下所述制备溶液A :
[0205] 1?以约500mL注射用水开始。
[0206] 2.溶解34. 00g氯化钠、7. 5g苯酚以及8. 6g间甲酯，同时不断搅拌。
[0207] 3.用注射用水将溶液补足至约900g。
[0208] 4?用磁力搅拌器搅拌溶液约15分钟。
[0209] 5?检查pH (pH应为8. 65，约：pH 9.0)，若pH值不为8. 65,则使用1N盐酸或1N氢 氧化钠溶液将pH调整至所述范围。
[0210] 6?用注射用水将溶液补足至1026g。
[0211] (d)最终溶液
[0212] 最终溶液的最终组成在表2中提供：
[0213] 表2.最终溶液的组成
[0214]
[0215] 在下文中描述了每2000mL的组成的制备。其他体积（例如每1000mL的组成）可 以相同的方式制备（使用对应量的门冬胰岛素与赋形剂）。
[0216] 如下文所述制备最终溶液：
[0217] 1?以约300mL注射用水开始（根据欧洲药典）。
[0218] 2.将3. 496g (约3. 5g)门冬胰岛素添加至300mL注射用水，同时不断搅拌（形成 门冬胰岛素在注射用水中的悬浮液）。
[0219] 3.检查 pH 值。
[0220] 4.通过添加0. 1N盐酸或0. 02N氢氧化钠溶液将pH值改变至约3. 1至3. 2,以溶 解门冬胰岛素。
[0221] 5?用磁力搅拌器搅拌溶液约15分钟。
[0222] 6.添加40. 866g氯化锌溶液至溶液中，同时不断搅拌。
[0223] 7.添加40g聚山梨醇酯溶液，同时不断搅拌。
[0224] 8.用注射用水将溶液补足至600g。
[0225] 9.慢慢地且小心地添加410. 4g溶液A，同时不断搅拌。
[0226] 10.用0. 1N盐酸或0. 02N氢氧化钠溶液将pH调整至7. 4 (范围7. 2至7. 6)。
[0227] 11.将溶液补足至201(^(对应于100%最终溶液）。
[0228] 品质管理：最终溶液为澄清无色溶液，显示pH值为7. 4 (+/_0? 2 ;于20_25°C )。
[0229] 将最终溶液应用于使用"Sartopore Minisart高流量"过滤器的无菌过滤（过滤 器材料：聚醚砜；孔径：〇? 2 ym ;供货商：Sartorius)。
[0230] 最终溶液在无菌过滤之后为澄清无色溶液且显示渗透压为260m0sm〇l/ kg(+/_30)〇
[0231] 最终溶液在无菌过滤之后被充填至适当小瓶中（体积：5与10mL ; 13mm :透明玻 璃：1型玻璃）。
[0232] 含有无菌过滤后之最终溶液的小瓶储藏在+2°C至+8°C之间并且避光。
[0233] 实施例2
[0234] 制剂的控制
[0235] (a)分析程序
[0236] 若合适的话，使用药典（compendial)分析测试法来进行测试。考虑到cGMP规定 以及ICH程序的现有状态来建立品质管理概念。
[0237] 用于控制制剂的非药典与层析分析程序归纳如下：
[0238] 说明
[0239] 以目测检验一些容器对接受标准的合格性。
[0240]鉴定（HPLC)
[0241] 活性成分的身份是使用反相HPLC方法通过将药物制剂样品的保留时间与参考标 准的保留时间进行对比而予以确保的。所述方法还用于活性成分测定的确定、相关化合物 与杂质的确定，以及对防腐剂间甲酚和苯酚的定量。
[0242] 分析（HPLC)
[0243] 测试是通过反相液体层析（HPLC)来进行的。所述方法还用于鉴定、活性成分测 定的确定、相关化合物与杂质的确定，以及对防腐剂间甲酯和苯酷的定量。柱：Lichrosorb RP18,粒径5ym，孔径l〇〇A (250_ X 4. 0mm)，在+35°C处保持恒温。自动进样器：在 < +8°C处保持恒温。移动相A :硫酸钠溶于水中的溶液，14g/mL，用磷酸和氢氧化钠调整至 pH为3. 4。移动相B:水/乙腈（50:50v/v)。梯度显示于表3中。
[0244] 表 3 :HPLC 梯度
[0245