一种硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及兽用制剂技术领域，特别涉及一种硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制 剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢喹诺是第1个动物专用第4代头孢菌素类抗生素，因其强抗菌活性、广抗菌谱 和低耐药性而被国内外广泛应用于治疗家畜的呼吸系统疾病。
[0003] 我国对头孢喹诺及其制剂的研究开发相对较晚，目前仅有硫酸头孢喹诺原料药及 其注射剂（混悬注射液、注射粉针剂）获得农业部批准生产和销售许可，与之相匹配的剂型 种类比较少。头孢喹诺口服吸收不好，注射吸收较为迅速，在体内半衰期较短，仅为1~3 小时。为达到有效治疗浓度，需要多次注射给药，给临床应用带来了很大的不便。因此，开 发具有靶向缓释性能的制剂迫在眉睫。
[0004]明胶肺靶向微球可在肺部被截留，使负载的药物富集于肺部，有效提高药物治疗 水平，大大降低药物对非靶器官的毒副作用；同时，明胶微球的缓释性能，可使药物达到长 效的目的，进而避免了频繁给药的不便。
[0005] 如何解决家畜用硫酸头孢喹诺普通制剂所存在的局限性，提高其应用价值，深度 开发以其为原料的新制剂，并应用到生产实际中是本发明要解决的问题。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制剂 及其制备方法，可以实现药物选择性集中于肺部，提高药效，减少毒副反应，同时可实现药 物在肺部缓慢释放，起到长效的作用。
[0007] 为了达到上述目的，本发明提供了一种硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制剂，其 中，其制备方法为：
[0008] 1)取硫酸头孢喹诺与载体，将载体加入40~50°C水成为10-20%载体溶液，将硫 酸头孢喹诺以超声探头在超声功率400-600W，超声4-6s，停3-5s的5个循环中分散到载 体溶液中，形成水相；
[0009] 2)按照体积比为20-50:1的比例量取液体石蜡和乳化剂，混匀成为油相，取步骤 1)得到的水相与油相以体积比为2~5:20,预热到50-60°C，400~IlOOrpm转速搅拌下， 将所述水相缓慢滴加到所述油相中，搅拌乳化15_30min;
[0010] 3)步骤2)得到的乳液0-4°C下冰浴20-40min，低速搅拌，缓慢滴加交联剂0. 5~ 2mL，反应交联I. 5-2h;
[0011] 4)将步骤3)得到的反应物中加入25-30mL异丙醇，脱水20~30min，0. 45-5ym 滤膜过滤得到微球，用乙醚洗涤微球一次，丙酮洗涤两次，常温真空干燥，得肺靶向明胶微 球。
[0012] 其中，所述载体为明胶，所述原料药与所述载体的质量比为1 :1~8。
[0013] 其中，所述载体也可以为明胶、壳聚糖的混合物，其中明胶与壳聚糖的质量份数比 为：1:5_8〇
[0014] 其中，所述载体还可以为明胶、壳聚糖、N，N-二甲基乙酰胺、N-[3_(氨基甲基）苄 基]氨基甲酸叔丁酯和甲酰胺，其质量份数比：〇. 5-1:5-8:0. 05-0. 1:0. 01-0. 05:0. 01-0. 0 3〇
[0015] 其中，上述步骤2)中乳化剂采用山梨糖醇酐油酸酯。
[0016] 其中，上述步骤2)中乳化剂还采用山梨糖醇酐油酸酯、三聚甘油单硬脂酸酯和十 聚甘油二硬脂酸酯的混合物，其质量分数比为：1-2:0. 1-0. 5:0. 1-0. 2。
[0017] 其中，所述交联剂为50%的戊二醛溶液。
[0018] 其中，所述交联剂还可以为20%的三羟甲基丙烷溶液、10%的异腈酸酯溶液、50% 戊二醛溶液的混合溶液，质量份数比为：〇. 1-0. 3:0. 05-0. 1:0. 5-1。
[0019] 其中，所述微球的粒径范围为7~35um。
[0020] 本发明的有益效果是：本发明所制备的微球载药量得到很大的提高，包封率在 65%以上，80%以上的微球粒径分布在7~35um范围内，因此微球制剂可革El向富集到肺部， 有效提高药物的疗效，降低药物的毒副作用；同时可延长药物在肺部的滞留时间，维持血药 浓度平稳，起到长效的作用。
[0021] 说明书附图
[0022] 图1为本发明载药明胶微球的表观形态：(A)1:3载药比制备的明胶微球（X100 倍）；(B) 1:3载药比制备的壳聚糖-明胶复合微球（X100倍）；（C)和（D)载药明胶微球和 载药壳聚糖-明胶复合微球SEM观察结果；
[0023] 图2-1为头孢喹诺和载药明胶微球制剂体外溶出速率；
[0024] 图2-2为载药明胶微球和载药壳聚糖-明胶复合微球体外溶出速率；
[0025] 图3为单剂量尾静脉注射明胶微球后小鼠各组织中药物的分布；
【具体实施方式】
[0026] 为了达到上述目的，本发明提供了一种硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制剂，其 中，其制备方法为：
[0027] 1)取硫酸头孢喹诺原料药与载体，将载体加入40~50°C水成为10-20 %载体溶 液，将硫酸头孢喹诺以超声探头在超声功率400-600W，超声4-6s，停3-5s的5个循环中分 散到载体溶液中，形成水相；
[0028] 2)按照体积比为20-50:1的比例量取液体石蜡和乳化剂，混匀成为油相，取步骤 1)得到的水相与油相以体积比为2~5:20,预热到50-60°C，400~IlOOrpm转速搅拌下， 将所述水相缓慢滴加到所述油相中，搅拌乳化15_30min;
[0029] 3)步骤2)得到的乳液0-4°C下冰浴20-40min，低速搅拌，缓慢滴加交联剂0. 5~ 2mL，反应交联I. 5-2h;
[0030] 4)将步骤3)得到的反应物中加入25-30mL异丙醇，脱水20~30min，0. 45-5ym 滤膜过滤得到微球，用乙醚洗涤微球一次，丙酮洗涤两次，常温真空干燥，得肺靶向明胶微 球。
[0031] 其中，所述载体为明胶，所述原料药与所述载体的质量比为1 :1~8。
[0032] 其中，所述载体也可以为明胶、壳聚糖的混合物，其中明胶与壳聚糖的质量份数比 为：1:5_8〇
[0033] 其中，所述载体还可以为明胶、壳聚糖、N，N-二甲基乙酰胺、N-[3-(氨基甲基）苄 基]氨基甲酸叔丁酯和甲酰胺，其质量份数比：〇. 5-1:5-8:0. 05-0. 1:0. 01-0. 05:0. 01-0. 0 3〇
[0034] 其中，上述步骤2)中乳化剂采用山梨糖醇酐油酸酯。
[0035] 其中，上述步骤2)中乳化剂还采用山梨糖醇酐油酸酯、三聚甘油单硬脂酸酯和十 聚甘油二硬脂酸酯的混合物，其质量分数比为：1-2:0. 1-0. 5:0. 1-0. 2。
[0036] 其中，所述交联剂为50%的戊二醛溶液。
[0037] 其中，所述交联剂还可以为20%的三羟甲基丙烷溶液、10%的异腈酸酯溶液、50% 戊二醛溶液的混合溶液，质量份数比为：〇. 1-0. 3:0. 05-0. 1:0. 5-1。
[0038] 其中，所述微球的粒径范围为7~35um。
[0039] 一、头孢喹诺肺靶向微球的特性考察
[0040] I. 1微球外观形态观察
[0041] 明胶微球的表观形态是通过光学显微镜和扫描电镜来观察的。
[0042] 光学显微镜观察前的样品处理方法：称取适量微球粉末，分散到一定体积的生理 盐水中，玻璃棒蘸取一滴到载玻片上，将盖玻片自液滴一侧轻轻盖上，置于显微镜下观察即 可。
[0043] 扫描电镜观察前的样品处理方法：在样品台上粘贴好双面导电胶，用牙签蘸取微 球样品粉末后，在导电胶上轻轻滚几下，使少量微球粉末沾到导电胶上，吹风机吹掉未粘住 的样品后，喷金处理，上机观察。
[0044] 1. 2微球粒径测量
[0045] 微球药物含量测定方法的建立及微球载药性能检测
[0046] 色谱工作条件
[0047]色谱柱：AgilentC18 柱（150mmX4. 6mm，5ym)
[0048] 流动相：乙腈-高氯酸钠溶液（12 :88)
[0049]UV检测波长：269nm
[0050]进样量：20yL
[0051]流速：1.OmT,/min
[0052]柱温：25cC
[0053] 1. 3载药性能检测
[0054] 选取最佳制备工艺连续制备6批载药明胶微球，分别检测其载药量和包封率。
[0055] 1. 4微球体外释放度考察
[0056] 体外释放度考察参照药典