滤膜过滤得到微 球，用乙醚洗涤微球一次，丙酮洗涤两次，常温真空干燥，得肺靶向明胶微球。
[0203]上述制备的微球，光学显微镜观察发现微球大小均匀且较少粘连，平均粒径 30. 56ym，85. 75%的微球分布在7~35ym范围内；扫描电镜显示外观圆整，表面致密光 洁；载药量为23. 59%，包封率为71. 20%，药物体外释放可达36h以上。
[0204] 实施例5
[0205] 1)取0. 8g明胶加入3. 2ml50°C水成为20%载体溶液，将0.Ig硫酸头孢喹诺以超 声探头在超声功率600W，超声6s，停5s的5个循环中分散到载体溶液中，形成水相；
[0206] 2)取30ml液体石蜡和Iml山梨糖醇酐油酸酯，混匀成为油相，取步骤1)得到的水 相，预热到60°C，800rpm转速搅拌下，将所述水相缓慢滴加到所述油相中，搅拌乳化20min;
[0207] 3)步骤2)得到的乳液4°C下冰浴40min，低速搅拌，缓慢滴加0. 31ml20%的三羟 甲基丙烷溶液、〇. 15mll0%的异腈酸酯溶液、I. 54ml50%戊二醛溶液的混合溶液，反应交联 2h；
[0208] 4)将步骤3)得到的反应物中加入30mL异丙醇，脱水30min，5ym滤膜过滤，用乙 醚洗涤微球一次，丙酮洗涤两次，常温真空干燥，得肺靶向明胶微球。
[0209] 上述制备的微球，光学显微镜观察发现微球大小均匀且较少粘连，平均粒径 30. 42ym，85. 85 %的微球分布在7~35ym范围内；扫描电镜显示外观圆整，表面致密光 洁；载药量为23. 58%，包封率为72. 50%，药物体外释放可达36h以上。
[0210] 实施例6
[0211] 1)取 0.05g明胶、0.5g壳聚糖、0.005gN，N-二甲基乙酰胺、0.001gN-[3-(氨基甲 基）苄基]氨基甲酸叔丁酯和〇.OOlg甲酰胺，加入50°C水成为20%载体溶液，将0. 09g硫 酸头孢喹诺以超声探头在超声功率600W，超声6s，停5s的5个循环中分散到载体溶液中， 形成水相；
[0212] 2)取20ml液体石蜡和Iml乳化剂，0. 83ml山梨糖醇酐油酸酯、0. 083ml三聚甘油 单硬脂酸酯和〇. 〇87ml十聚甘油二硬脂酸酯的混合物，混匀成为油相，取步骤1)得到的水 相与油相以体积比为2:20,预热到50°C，800rpm转速搅拌下，将所述水相缓慢滴加到所述 油相中，搅拌乳化20min;
[0213] 3)步骤2)得到的乳液4°C下冰浴40min，低速搅拌，缓慢滴加交联剂50 %的戊二 醛溶液2mL，反应交联I. 5h;
[0214] 4)将步骤3)得到的反应物中加入30mL异丙醇，脱水30min，0. 45ym滤膜过滤得 到微球，用乙醚洗涤微球一次，丙酮洗涤两次，常温真空干燥，得肺靶向明胶微球。
[0215] 上述制备的微球，光学显微镜观察发现微球大小均匀且较少粘连，平均粒径 30. 73ym，85. 75%的微球分布在7~35ym范围内；扫描电镜显示外观圆整，表面致密光 洁；载药量为23. 63 %，包封率为71. 71 %，药物体外释放可达36h以上。
[0216] 实施例7
[0217] 1)取 0? 05g明胶、0? 44g壳聚糖、0? 005gN，N-二甲基乙酰胺、0? 002gN-[3-(氨基甲 基）苄基]氨基甲酸叔丁酯和甲〇.〇〇3g酰胺，加入2ml50°C水成为20%载体溶液，将0.Ig 硫酸头孢喹诺以超声探头在超声功率600W，超声6s，停5s的5个循环中分散到载体溶液 中，形成水相；
[0218]2)取50ml液体石蜡和0. 59ml山梨糖醇酐油酸酯、0. 29ml三聚甘油单硬脂酸酯和 0. 12ml十聚甘油二硬脂酸酯的混合物，混匀成为油相，取步骤1)得到的水相与油相以体积 比为5:20,预热到60°C，SOOrpm转速搅拌下，将所述水相缓慢滴加到所述油相中，搅拌乳化 30min；
[0219] 3)步骤2)得到的乳液4°C下冰浴40min，低速搅拌，缓慢滴加0. 31ml20%的三羟 甲基丙烷溶液、〇. 15mll0%的异腈酸酯溶液、I. 54ml50%戊二醛溶液的混合溶液，反应交联 2h；
[0220] 4)将步骤3)得到的反应物中加入30mL异丙醇，脱水30min，5ym滤膜过滤得到微 球，用乙醚洗涤微球一次，丙酮洗涤两次，常温真空干燥，得肺靶向明胶微球。
[0221] 上述制备的微球，光学显微镜观察发现微球大小均匀且较少粘连，平均粒径 30. 32ym，85. 95%的微球分布在7~35ym范围内；扫描电镜显示外观圆整，表面致密光 洁；载药量为23. 68%，包封率为70. 80%，药物体外释放可达36h以上。
[0222] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和 原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制剂，其特征在于，其制备方法为： 1) 取硫酸头孢喹诺与载体，将载体加入40~50°C水成为10-20%载体溶液，将硫酸头孢 喹诺以超声探头在超声功率400-600 W，超声4-6 s，停3-5 s的5个循环中分散到载体溶 液中，形成水相； 2) 按照体积比为20-50:1的比例量取液体石蜡和乳化剂，混匀成为油相，取步骤1)得 到的水相，预热到50-60°C，400 ~1 IOOrpm转速搅拌下，将所述水相缓慢滴加到所述油相中， 搅拌乳化15-30 min ;所述水相与油相体积比为2~5:20 ; 3) 步骤2)得到的乳液0-4°C下冰浴20-40 min，低速搅拌，缓慢滴加交联剂0. 5~2 mL， 反应交联I. 5-2h ; 4) 将步骤3)得到的反应物中加入25 -30mL异丙醇，脱水20~30 min，0. 45-5 y m滤膜 过滤得到微球，用乙醚洗涤微球一次，丙酮洗涤两次，常温真空干燥，得肺靶向明胶微球。2. 根据权利要求1所述的硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制剂，其特征在于，所述载 体为明胶，所述原料药与所述载体的质量比为1 :1~8。3. 根据权利要求1或2所述的硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制剂，其特征在于，所述 载体为明胶、壳聚糖的混合物，其中明胶与壳聚糖的质量份数比为:5_8。4. 根据权利要求1至3任一项所述的硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制剂，其特征在 于，所述载体为明胶、壳聚糖、N，N-二甲基乙酰胺、N-[3-(氨基甲基）苄基]氨基甲酸叔丁 酯和甲酰胺，其质量份数比：〇? 5-1:5-8:0. 05-0. 1:0. 01-0. 05:0. 01-0. 03。5. 根据权利要求1至4任一项所述的硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制剂，其特征在 于，上述步骤2)中乳化剂采用山梨糖醇酐油酸酯。6. 根据权利要求1至5任一项所述的硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制剂，其特征在 于，上述步骤2)中乳化剂采用山梨糖醇酐油酸酯、三聚甘油单硬脂酸酯和十聚甘油二硬脂 酸酯的混合物，其质量分数比为：1-2:0. 1-0. 5:0. 1-0. 2。7. 根据权利要求1至6任一项所述的硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制剂，其特征在 于，所述交联剂为50%的戊二醛溶液。8. 根据权利要求1至7任一项所述的硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制剂，其特征在 于，所述交联剂为20%的三羟甲基丙烷溶液、10%的异腈酸酯溶液、50%戊二醛溶液的混合溶 液，质量份数比为：〇? 1-0. 3:0? 05-0. 1:0? 5-1。9. 根据权利要求1至8任一项所述的硫酸头孢喹诺的肺靶向明胶微球制剂，其特征在 于，所述肺革G向明胶微球的粒径范围为7~35um。
【专利摘要】本发明公开了一种硫酸头孢喹诺的肺靶向微球制剂及其制备方法。所述靶向微球制剂是以硫酸头孢喹诺为原料药，以明胶或明胶-壳聚糖复合物等为载体，按原料药与载体的重量比为1：2~6制得。本发明还提供了靶向微球制剂的制备方法。所制备的微球包封率在65%以上，80%以上的微球粒径分布在7~35um范围内，因此微球制剂可靶向富集到肺部，有效提高药物的疗效，降低药物的毒副作用；同时可延长药物在肺部的滞留时间，维持血药浓度平稳，起到长效的作用。
【IPC分类】A61K47/42, A61K9/16, A61P11/00, A61P31/04, A61K31/546
【公开号】CN105030693
【申请号】CN201510409641
【发明人】郝智慧, 丁兆鹏, 王仕文, 高明星, 曲少奇
【申请人】青岛农业大学
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年7月13日