一种可用于口服的利拉鲁肽与磺脲类复方制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种可用于口服利拉鲁肽或其药学可接受的 盐与磺脲类降糖药的口服复方制剂，包括但不限于口服肠溶复方制剂。
【背景技术】
[0002] 糖尿病已经成为世界上继肿瘤、心脑血管病之后第三位严重危害人类健康的慢性 疾病。II型糖尿病对身体危害是多方面的，但主要是危害心、脑、肾、血管、神经、皮肤等。据 国内调查报告，我国II型糖尿病人的并发症在世界上发生地最早、最多、且最严重，II型糖 尿病有病程10年以上的病人，78%以上的人都有程度不同的并发症。
[0003] (I)II型糖尿病对肾脏的危害：由于高血糖、高血压及高血脂，肾小球微循环滤过 压异常升高，促进糖尿病肾病发生和发展。早期表现为蛋白尿、浮肿，晚期发生肾功能衰竭， 是糖尿病最主要的死亡原因。
[0004] (2)11型糖尿病会导致心脏病变：糖尿病可引起心绞痛、心肌梗死，甚至发生猝 死。
[0005] (3)引发糖尿病眼病：糖尿病患者除动脉硬化、高血压视网膜病变及老年性白内 障外，糖尿病视网膜病与糖尿病性白内障为糖尿病危害眼球的主要表现。轻者视力下降，重 者可引起失明。在美国，糖尿病是20岁以上病人失明的最主要原因，另外，糖尿病还能引 起青光眼及其它眼病。
[0006] (4)导致糖尿病足：主要以下肢动脉粥样硬化为主，糖尿病患者由于血糖升高，可 引起周围血管病变，导致局部组织对损伤因素的敏感性降低和血流灌注不足，在外界因素 损伤局部组织或局部感染时较一般人更容易发生局部组织溃疡，这种危险最常见的部位就 是足部，故称为糖尿病足。临床表现为下肢疼痛、溃烂，严重供血不足可导致肢端坏死。在 这种情况下，截肢将是不可避免的，致使残废。据统计，糖尿病人的截肢率为非糖尿病人的 5倍，而40% II型糖尿病患者和20%糖尿病患者可发生糖尿病足。
[0007] (5)其他糖尿病并发症：11型糖尿病还会并发呼吸道及尿道感染、肺结核、皮肤感 染及牙周炎等。并发代谢紊乱如酮症酸中毒，高渗性昏迷，低血糖昏迷。
[0008] 丹麦诺和诺德公司开发、研制的Victoza主要成分是利拉鲁肽，将天然GLP-I分子 第34位赖氨酸被精氨酸取代，第26位赖氨酸上增加一个由谷氨酸介导的16碳棕榈酰脂肪 酸侧链，使其在保留天然功效的同时延长其酰化产物与蛋白结合时间，克服GLP-I易降解 的缺点。由于这种分子改变，患者仅需每日1次皮下注射就能起到良好的降糖作用。利拉鲁 肽临床应用中具有降低血糖及HbA ie水平、改善胰岛P细胞功能和降低收缩压、减轻体重、 调脂以保护心血管系统等作用。2010年1月25日，利拉鲁肽被FDA批准用于治疗II型糖 尿病，本品可单独作为II型糖尿病的二线治疗药物，也可与其他口服降糖药联合使用，但 不能作为胰岛素替代品用于I型糖尿病的治疗。
[0009] 磺脲类降糖药降糖药物作用机制和特点：
[0010] (1)刺激胰岛P细胞释放胰岛素（非合成）；(2)增强胰岛P细胞对刺激物的敏 感性；（3)增强靶细胞对胰岛素的敏感性；(4)抑制肝糖原异生及肝糖原分解。
[0011] 特点：直接作用于胰岛P细胞，降糖作用强，治疗效果肯定。但是增加胰岛P细 胞负担，容易造成继发性失效。
[0012] 临床常用的几种磺脲类降糖药降血糖药各自的特点：
[0013] 第一代磺脲类降糖药降血糖药如甲磺丁脲（D860)、氯磺丙脲等，由于用量偏大、副 作用发生率高，临床上已极少采用。此处只介绍第二代磺脲类降糖药降血糖药。
[0014] (1)格列苯脲（优降糖）。为降血糖作用最强的第二代磺脲类降糖药药，其降血糖 效力为甲磺丁脲（D860)的200倍左右，达美康的30倍左右。本药口服后吸收迅速，作用可 持续18~24小时，故属于长效降血糖药，它主要在肝内分解代谢，大部由肾脏排出。它的 代谢产物也具有降血糖作用，所以一旦发生低血糖则可在1~2日内反复几次，这种情况尤 多见于老年病人与肾功能减退者。优降糖每片为2. 5毫克，每日最大用量不应超过6片。
[0015] (2)格列齐特（达美康）。本药作用温和，口服吸收良好，有效时间可持续12~20 小时，属于中长效制剂。它在肝内代谢，大部分经肾脏排泄。每片为80毫克，每日最大用量 为6片。
[0016] (3)格列吡嗪（美吡达）。本药降血糖作用较达美康略强。口服吸收迅速，发生作 用快，有效时间可持续12~20小时，与达美康相似。主要在肝内代谢，大部分经肾脏排泄。 每片为5毫克，每日最大用量为6片。
[0017] (4)格列波脲（克糖利）。本药作用温和、降血糖效力与达美康相近。有效时间可 持续12~24小时，亦主要经肾脏排泄。每片为25毫克，每日最大用量为6片。
[0018] (5)格列喹酮（糖适平）。本药属短作用的降血糖制剂，其药效持续时间仅为6~ 8小时，不易在体内蓄积，故很少发生低血糖反应。本药主要由肝脏一胆道一肠道途径排泄， 故有糖尿病性肾病者服用此药最为适宜。即使有轻度或中度的肾功能不全也可使用本药， 但有明显的肾功能不全者（例如肾小球滤过率低于30ml/分钟），还是以使用胰岛素治疗为 妥。本药由于主要经肝脏排泄，故有严重肝病伴肝功能异常者不宜使用。本药每片为30毫 克，一般用量最大不超过180毫克（6片/日），分3次服用。
[0019] 所有上述磺脲类降糖药降糖药物，均应在饭前30~40分钟服用。
[0020]目前市场上仅有利拉鲁肽的注射液上市，但注射液的患者依从性差，给患者造成 痛苦。本发明制备了利拉鲁肽或其药学可接受的盐与磺脲类降糖药复方制剂。复方制剂有 许多优点：可通过药物作用机制之间的互补作用来提高疗效；因各单一组分用量减少而使 药物的毒副作用减少；固定配比的复方制剂，有利于提高患者的依从性，这一点对长期慢性 疾病尤为重要。利拉鲁肽和天然GLP-I不一样，对两种肽酶代谢酶降解都稳定和皮下给药 后血浆半衰期13小时。利拉鲁肽的药代动力学图形使之适于每天1次给药，是自身伴延缓 吸收，血浆蛋白结合和对DPP-IV和NEP代谢降解稳定性的结果。由于利拉鲁肽作用持久， 给药后血浆半衰期达到13h，复方制剂每天给药1次，达到用药方便的目的。有效解决了注 射给药的痛苦，减少磺脲类降糖药的临床的给药剂量，从而降低了磺脲类降糖药产生的不 良反应。
[0021] 利拉鲁肽是否能够口服应用目前尚无报道，本发明将利拉鲁肽制备成盐，以利拉 鲁肽盐作为药物活性成分，和磺脲类降糖药一起制备出一种肠溶制剂，取得了协同增效以 及提高生物利用度的意想不到的效果。
【发明内容】
：
[0022] 本发明公开了一种可用于口服的利拉鲁肽或其药学可接受的盐与磺脲类降糖药 复方制剂。
[0023] 本发明所述利拉鲁肽盐是利拉鲁肽与肠吸收促进剂反应形成的盐，所述肠吸收促 进剂选自：癸酸钠、癸酸钾、苯磺酸、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钾、辛酸钠、辛酸 钾、月桂酸钠、月桂酸钾、油酸钠、油酸钾。优选癸酸钠，癸酸钾。
[0024] 本发明所述利拉鲁肽与肠吸收促进剂成盐的方法是，利拉鲁肽与肠吸收促进剂经 高效制备液相转盐制备成盐，两者的摩尔比为1:0. 1-5。
[0025] 所述制备方法优选如：将利拉鲁肽和癸酸盐成盐，两者的摩尔比为1:0. 1-5,优选 1:0. 5-2. 5〇
[0026] 本发明的利拉鲁肽盐，优选利拉鲁肽癸酸钠，利拉鲁肽辛酸钠，利拉鲁肽月桂酸 钠。
[0027] 为此，本发明提供一种可用于口服的复方药物制剂，其特征在于，含有有效量的利 拉鲁肽或其药学可接受的盐和磺脲类降糖药，其中利拉鲁肽盐选自：利拉鲁肽与癸酸钠、 癸酸钾、苯磺酸、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钾、辛酸钠、辛酸钾、月桂酸钠、月桂酸 钾、油酸钠、油酸钾所形成的盐，磺脲类降糖药选自：甲磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐 特、格列喹酮、格列美脲。
[0028] 本发明的复方药物制剂，其特征在于，其中磺脲类降糖药为1~10重量份，利拉鲁 肽或其药学可接受的盐为〇. 5~9重量份。优选的，其中磺脲类降糖药为1~10重量份， 利拉鲁肽或其药学可接受的盐1~5重量份。更优选的，其中磺脲类降糖药为1~10重量 份，利拉鲁肽或其药学可接受的盐3重量份。
[0029] 本发明的复方药物制剂，最优选的，其中的活性成分为利拉鲁肽癸酸钠和格列吡 嗪，两者重量比为：3:1-5份，优选3:2. 5或3 :5份。
[0030] 本发明所述的复方药物制剂，所述制剂为肠溶制剂。包括但不限于肠溶片剂、肠溶 胶囊剂、肠溶微丸、肠溶颗粒。
[0031] 本发明所述的复方药物制剂，其中还含有药用辅料。所述药用辅料包括：填充剂、 崩解剂、粘合剂、润滑剂；所述填充剂包括胶体二氧化硅以及选自下列的一种或多种：糖 粉、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、山梨糖醇、甘露醇，相对于每 1~10重量份的磺脲类降糖药而言，填充剂的量是15~150重量份；所述崩解剂选自羧 甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟 丙基纤维素钠、波拉克林钾的一种或几种，相对于每1~10重量份的磺脲类降糖药而言，崩 解剂的量是5~50重量份；所述粘合剂选自聚维酮、羧甲基纤维