素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羟 丙甲纤维素中的一种或几种，相对于每1~10重量份的磺脲类降糖药而言，粘合剂的量是 5~50重量份；所述润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇4000-8000、微粉硅胶、滑石粉中的一 种，相对于每1~10重量份的磺脲类降糖药而言，润滑剂的量是2~20重量份。所述药用 辅料还包括增溶剂，所述增溶剂选自泊洛沙姆、吐温。
[0032] 本发明还包括本发明的复方药物制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0033] (a)将各物料分别粉碎至制药上可接受的粒度；
[0034] (b)制备颗粒I:将利拉鲁肽或其药学可接受的盐与增溶剂、适量的粘合剂溶解 于适量的水中制成溶液，将该溶液喷洒到适量的填充剂中，充分混合均匀，干燥至水分低于 5%的颗粒，再将该干燥颗粒研磨成粒度小于80目的细粉，得颗粒I ;
[0035] (c)制备颗粒II :将余量粘合剂、填充剂、和适量的润滑剂混合均匀，用乙醇水溶 解磺脲类降糖药药物湿法造粒，干燥，得颗粒II ;
[0036] (d)终混及制剂成型：将颗粒I、颗粒II、崩解剂、余量润滑剂和余量填充剂充分混 合，得到的混合物为复方制剂；任选地将该复方制剂装入肠溶胶囊壳中、压制成片剂包肠 溶衣、或者制成包括但不限肠溶微丸、肠溶颗粒等，制成肠溶复方制剂。
[0037] 以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
[0038] 对不同给药组通过糖化血红蛋白及血糖等指标进行药效评价，不同给药组包括： 本发明实施例1的复方制剂组（利拉鲁肽癸酸钠和格列吡嗪3mg: 2. 5mg);格列吡嗪给药组 I (2. 5mg);格列吡嗪给药组2 (5mg);本发明实施例2利拉鲁肽癸酸钠口服制剂组；空白组。
[0039] 磺脲类降糖药片：格列吡嗪片，商品名：曼迪宝；来源：辉瑞制药有限公司
[0040] 药效方案如下：
[0041] 实验动物：ZDF大鼠（北京维通利华实验动物技术有限公司SPF级）
[0042] 实验器材：血糖仪，天平，血糖试纸
[0043] 实验准备：ZDF大鼠给药前监测空腹血糖，达到符合糖尿病血糖标准后按空腹血 糖值随机分组。
[0044] 实验步骤：实验分为5组，实施例1的利拉鲁肽盐与格列吡嗪复方制剂组、格列 吡嗪给药组I (2. 5mg)、格列吡嗪给药组2(5mg)、实施例2利拉鲁肽盐口服制剂组、空白组。 每组10支动物。格列吡嗪给药组1，给药量为0. 021mg/100g ;格列吡嗪给药组2,给药量 为0. 042mg/100g ;利拉鲁肽对照组，给药量为26 y g/100g ;受试物组给药量为格列吡嗪 0? 021mg/100g+利拉鲁肽26 y g/100g，连续给药5周。
[0045] 检测指标：1每四天监测体重
[0046] 2每七天监测空腹血糖
[0047] 3五周末给药结束后大鼠腹主动脉取全部血液，离心取血清冻存备用。检测糖化血 红蛋白。
[0048] 结果：
[0049] 表1不同给药组5周后平均血糖（mmol/L)变化情况
[0050]
[0051]表2不同给药组5周后平均糖化血红蛋白（g/L)变化情况
[0052]
[0053] 结论：空白给药组平均血糖、平均糖化血红蛋白变化不明显，格列吡嗪给药组 I (2. 5mg)、利拉鲁肽盐口服制剂组有一定变化；利拉鲁肽盐与磺脲类降糖药复方制剂组和 给予格列吡嗪给药组2(5mg)，平均血糖、平均糖化血红蛋白有显著变化，平均糖化血红蛋白 在正常值范围内，明显低于其他给药组。
[0054] 对于其他磺脲类降糖药，经用上述试验方法检测，结果和上述实验相似，证明其他 磺脲类降糖药和利拉鲁肽一起同样具有协同增效作用，在此不再描述。
【附图说明】：
[0055] 图1不同给药组5周后平均血糖变化情况
[0056] 图2不同给药组5周后平均糖化血红蛋白变化情况
[0057] 图3利拉鲁肽癸酸钠制备谱图
[0058] 图4利拉鲁肽癸酸钠检测谱图
[0059] 图5利拉鲁肽月桂酸钠制备谱图
[0060] 图6利拉鲁肽月桂酸钠检测谱图
[0061] 图7利拉鲁肽辛酸钠制备谱图
[0062] 图8利拉鲁肽辛酸钠检测图谱
【具体实施方式】：
[0063] 下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施 例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发 明。
[0064] 实施例1 :制备药物复方制剂
[0065] 配方：
[0066]
[0068]制法：
[0069] (a)将各物料分别粉碎至制药上可接受的粒度（粒度小于80目）；
[0070] (b)制备颗粒I:将利拉鲁肽癸酸钠与碱性剂、增溶剂、粘合剂溶解于适量的水中 制成2/4饱和程度的溶液，将该溶液喷洒（出口处经改装的注射器，向外挤压时溶液可从中 喷出）到填充剂中，充分混合均匀，干燥至水分低于2%的颗粒，再将该干燥颗粒研磨成粒 度小于80目的细粉，得颗粒I (该工艺中颗粒I的利拉鲁肽癸酸钠收率为96. 7% );
[0071] (c)制备颗粒II :将余量粘合剂、填充剂、和适量的润滑剂混合均匀，用乙醇水溶 解格列吡嗪湿法造粒，干燥，得颗粒II ;
[0072] (d)终混及制剂成型：将颗粒I、颗粒II、崩解剂、润滑剂和填充剂充分混合，包肠 溶衣得到的混合物为本发明的药物复方制剂。
[0073] 实施例2 :制备利拉鲁肽癸酸钠肠溶制剂
[0074] 配方：
[0075]
[0076] 制法：
[0077] 将各物料分别粉碎至制药上可接受的粒度（粒度小于80目）；制备颗粒I :将利 拉鲁肽癸酸钠与碱性剂、增溶剂、粘合剂溶解于适量的水中制成1/2饱和程度的溶液，将该 溶液喷洒（出口处经改装的注射器，向外挤压时溶液可从中喷出）到填充剂中，充分混合均 匀，干燥至水分低于2 %的颗粒，再将该干燥颗粒研磨成粒度小于80目的细粉，得颗粒，加 入处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀，肠溶包衣制成利拉鲁肽癸酸钠肠溶制剂。
[0078] 实施例3、利拉鲁肽癸酸钠、利拉鲁肽月桂酸钠、利拉鲁肽辛酸钠的制备
[0079] 按照我公司已经申请的专利办法（公开【申请号】CN 103864918 A)合成利拉鲁肽 粗品，使用制备液相色谱对粗品进行纯化、旋蒸浓缩后得到高纯度利拉鲁肽浓缩液，再使 用含有癸酸钠的流动相在制备液相上进行转盐处理，得到利拉鲁肽癸酸钠溶液，经旋蒸浓 缩后进行冻干，得到利拉鲁肽癸酸钠。
[0080] 利拉鲁肽癸酸钠的制备工艺具体如下：
[0081] 配制浓度为0. 1 %的癸酸钠水溶液作为流动相A，乙腈作为流动相B，待转盐使用。
[0082] 转盐设备为北京创新通恒科技有限公司生产的DAC150高效制备液相色谱仪。柱 填料为大曹（DAISO)反相C18填料，规格SP-100-8-00S-P。
[0083] 首先，将制备液相的流动相进液管路A放于3L待转盐的高纯度的利拉鲁肽浓缩液 中，设置流动相A的比例为95 %，将制备液相的流动相进液管路B放于乙腈中，设置流动相 B的比例为5%，整体流速设定为600ml/min，检测波长选择为280nm。进样时间为5分钟。
[0084] 进样完毕后，将制备液相的洗脱程序设置如下：
[0089] 对收集到的4L利拉鲁肽癸酸钠溶液在45°C下进行减压蒸馏，浓缩后得利拉鲁肽 癸酸钠转盐浓缩液，使用0.22微米聚醚砜膜除菌过滤后进行冻干。得到5. Sg利拉鲁肽癸 酸钠，外观为白色松散粉末，液相纯度为100%，利拉鲁肽与癸酸钠的摩尔比为I :2. 3。利拉 鲁肽癸酸钠检测谱图详见图4。
[0090] 利拉鲁肽月桂酸钠的制备工艺具体如下：
[0091] 配制浓度为0. 1 %的月桂酸钠水溶液作为流动相A，乙腈作为流动相B，待转盐使 用。
[0092] 转盐设备为北京创新通恒科技有限公司生产的DAC150高效制备液相色谱仪。柱 填料为大曹（DAISO)反相C18填料，规格SP-100-8-00S-P。
[0093] 首先，将制备液相的流动相进液管路A放于3L待转盐的高纯度的利拉鲁肽浓缩液 中，设置流动相A的比例为95 %，将制备液相的流动相进液管路B放于乙腈中，设置流动相 B的比例为5%，整体流速设定为600ml/min，检测波长选择为280nm。进样时间为5分钟。
[0094] 进样完毕后，将制备液相的洗脱程序设置如下：
[0099] 对收集到的4L利拉鲁肽月桂酸钠溶液在45°C下进行减压蒸馏，浓缩后得利拉鲁肽 月桂酸钠转盐浓缩液，使用〇. 22微米聚醚砜膜除菌过滤后进行冻干。得到5. 7g利拉鲁肽月 桂酸钠，外观为白色松散粉末，液相纯度为100%，利拉鲁肽与月桂酸钠的摩尔比为I :1. 9。 利拉鲁肽月桂酸钠产品检测谱图详见图6。
[0100] 利拉鲁肽辛酸钠的制备工艺具体如下：
[0101] 配制浓度为0. 1 %的辛酸钠水溶液作为流动相A，乙腈作为流动相B，待转盐使用。