不适合二甲双胍治疗的患者的糖尿病的治疗的制作方法【专利说明】不适合二甲双胍治疗的患者的糖尿病的治疗[0001]本申请是申请号为200980129309.8的中国专利申请（国际申请日：2009年8月5日，国际【申请号】PCT/EP2009/060170,发明名称：不适合二甲双胍治疗的患者的糖尿病的治疗）的分案申请。[0002]本发明涉及用于某些DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防不适合正常二甲双胍治疗（由于对二甲双胍不耐受或禁忌）的患者的代谢疾病（metabolicdiseases)，尤其是糖尿病（尤其II型糖尿病）及其相关病症，以及涉及这些DPP-4抑制剂在所述治疗和/或预防中的用途。本发明还包含用于治疗和/或预防这些患者的代谢疾病（特别是糖尿病）的药物组合物（composition)及组合（combination)，其包含如本文所定义的DPP-4抑制剂以及任选地一种或多种其它活性物质。[0003]II型糖尿病为世界范围内患病率日益增加的常见疾病，且伴随有大血管并发症(例如，心血管疾病）和/或微血管并发症（例如，失明、肾病和/或肾损伤或衰竭）。[0004]患糖尿病的人群出现肾损伤的原因有许多。糖尿病的典型长期并发症中一种为糖尿病性肾病，其可在一些情形下发展成肾衰竭。[0005]尽管高血糖的强化治疗可降低慢性损害的发病率，但许多患有II型糖尿病的患者仍不能得以充分治疗，部分地是由于现有抗高血糖疗法在长期功效、耐受性及给药不便方面的限制。[0006]饮食疗法和锻炼疗法对糖尿病的治疗至关重要。当这些疗法不足以控制患者的病症（特别是他们的血糖浓度）时，需要额外使用口服或非口服的抗糖尿病药物治疗糖尿病。常规的抗糖尿病或抗高血糖药物包括但不限于：二甲双胍、磺酰脲类（sulphonylureas)、噻挫烧二酮类（thiazolidinediones)、列奈类（glinides)、α-糖苷酶阻断剂类、GLP-I和GLP-I类似物，及胰岛素和胰岛素类似物。然而，使用这些常规抗糖尿病和抗高血糖药物可伴随多种副作用。例如，二甲双胍可伴随乳酸性酸中毒或胃肠道副作用；磺酰脲类、列奈类和胰岛素和胰岛素类似物可伴随低血糖和体重增加；噻唑烷二酮类可伴随水肿、骨折、体重增加或心力衰竭/心脏副作用；和α-糖苷酶阻断剂类和GLP-I和GLP-I类似物可伴随胃肠道副作用（例如，消化不良、肠胃气胀或腹泻、或恶心或呕吐）。[0007]二甲双胍为改良患有II型糖尿病的患者的葡萄糖耐受性的抗高血糖药物。二甲双胍可单独使用或与其它抗高血糖药物组合使用，以在二甲双胍响应的II型糖尿患者中改良血糖控制。二甲双胍还可在治疗肥胖或超重糖尿患者或患有多囊卵巢综合症的患者中颇具价值。然而，利用二甲双胍治疗伴随有副作用，例如，胃肠症状或（有时）严重副作用乳酸性酸中毒（其可致命），对其而言一个公认的危险因素为降低肾功能。此外，由于二甲双胍在很大程度上由肾经肾小球过滤及肾小管分泌而无变化的消除，故其对患有肾疾病或肾损伤的患者禁忌。因此，常规的二甲双胍治疗由于（例如）对二甲双胍不耐受或禁忌而不适于一些患者。因此不符合二甲双胍的患者的数量相当大，而且包括相当大百分比的原本将受益于此药物的患者。因此，本领域仍需要为这些不符合二甲双胍治疗的糖尿患者提供有效、安全及可耐受的抗糖尿病疗法。[0008]在糖尿病治疗的监测中，HbAlc值（血红蛋白B链的非酶促糖化作用的产物）异常重要。由于其形成基本上依赖于血糖浓度及红细胞寿命，故HbAlc在"血糖记忆"意义上反映前4-12周的平均血糖浓度。其HbAlc浓度通过更强化糖尿病治疗长期得以良好控制的糖尿患者（即，在样本中总血红蛋白〈6.5%)明显较好地防止糖尿病性微血管病。糖尿病的现有治疗可在糖尿患者中产生大约1.0-1.5%的HbAlc浓度的平均改良。该HbAlc浓度减少并不足以在所有糖尿患者中使其达成〈7.0%、优选〈6.5%且更优选〈6%HbAlc的期望目标范围。[0009]在血糖控制内，除改良HbAlc浓度外，对II型糖尿患者的其它建议治疗目标为改良空腹血糖（FPG)和餐后血糖（PPG)浓度至正常或尽可能接近正常。餐前（空腹）血糖的建议期望目标范围为90-130毫克/dL或〈110毫克/dL，且餐后2小时血糖的建议期望目标范围为〈180毫克/dL或〈140毫克/dL。[0010]在本发明含义内，不充足或不充分的血糖控制特别是指患者显示HbAlc值超过6.5%，特别超过7.0%，甚至更优选超过7.5%，尤其超过8%的病症。不充足或不充分的血糖控制的患者的实施方案，包括但不限于，患者具有7.5至10%(在其他实施方案中为7.5%至11%)的HbAlc值。不充分控制的患者的特别亚实施方案涉及患者具有不良的血糖控制，包括但不限于患者具有彡9%的HbAlc值。[0011]在本发明含义内，无资格选用二甲双胍治疗的患者（patientsineligibleformetformintherapy)包括[0012]-禁忌使用二甲双胍治疗的患者，例如，具有一种或多种标签指明的二甲双胍治疗禁忌症的患者，例如具有至少一种选自以下的禁忌症的患者：[0013]肾疾病（renaldisease)、肾损伤（renalimpairment)或肾功能障碍（renaldysfunction)(例如，如当地批准的二甲双胍的产品信息所规定），[0014]脱水（dehydration)，[0015]不稳定性或急性充血性心力衰竭（unstableoracutecongestiveheartfailure)，[0016]急性或慢性代谢性酸中毒（acuteorchronicmetabolicacidosis)，和遗传性半乳糖不耐受（hereditarygalactoseintolerance)；[0017]和[0018]-遭受一种或多种由二甲双胍引起的不能容忍的副作用，特别是与二甲双胍相关的胃肠副作用的患者，例如遭受至少一种选自下列的胃肠副作用的患者：[0019]恶心，[0020]呕吐，[0021]腹泻，[0022]肠积气，和[0023]严重腹部不适。[0024]此外，由于对副作用的敏感性增加，故老年患者（例如，彡60-70岁）的治疗应经常伴随有肾功能的谨慎监测。除非肌酸酐清除率的测量证实不会降低肾功能，否则通常不建议二甲双胍用于老年个体，特别是多80岁的个体。因此，不符合二甲双胍治疗的患者还可包括但不限于（例如）彡60-65岁或特别是彡80岁的老年患者。[0025]在本发明含义内，无资格选用二甲双胍治疗的患者的具体实施方案涉及患有肾疾病、肾功能障碍或肾功能不全或损伤（insufficiencyorimpairementofrenalfunction)(包括轻度、中度及重度肾损伤）的患者，如由血清肌酸酐浓度升高（例如，血清肌酸酐浓度高于其年龄所具有的正常上限，例如，在男性中彡130-150μπιο?/l，或彡I.5mg/dl(彡I36μηιο1/1)，在女性中彡I.4mg/dl(彡IMμηιο1/1))或异常肌酸酐清除率（例如，肾小球滤过率（GFR)<30-60ml/min，例如中度或重度肾损伤，包括ESRD)所表不。[0026]上下文中，为了更详细，轻微肾损伤可由（例如）50-80ml/min的肌酸酐清除率(大约对应于男性中<I.7mg/dL及女性中<I.5mg/dL的血清肌酸酐浓度）表示；中度肾损伤可由（例如）30-50ml/min的肌酸酐清除率（大约对应于男性中>1.7至彡3.Omg/dL及女性中>1.5至<2.5mg/dL的血清肌酸酐浓度）表示；且重度肾损伤可由（例如）〈30ml/min的肌酸酐清除率（大约对应于男性中>3.Omg/dL及女性中>2.5mg/dL的血清肌酸酐浓度）表示。患有晚期肾疾病的患者需要透析（例如，血液透析或腹膜透析）。[0027]为了更详细，患有肾疾病、肾功能障碍或肾损伤的患者包括患有慢性肾功能不全或损伤的患者，可根据肾小球滤过率（GFR，ml/min/l.73m2)将其分成5个疾病阶段：阶段1的特征在于正常GFR多90加上持久蛋白尿或已知的结构性或遗传性肾疾病；阶段2的特征在于GFR轻微降低（GFR60-89)，说明轻微肾损伤；阶段3的特征在于GFR中度降低（GFR30-59)，说明中度肾损伤；阶段4的特征在于GFR严重降低（GFR15-30)，说明重度肾损伤；最终阶段5的特征在于需要透析或GFR〈15,说明肾衰竭确定（晚期肾疾病，ESRD)。[0028]由二甲双胍引起的一些其它不能容忍的（胃肠）副作用（例如，恶心、呕吐、积气、腹泻）可与药物的剂量相关，因此若减少二甲双胍的剂量可使这些副作用最小化。在本发明患者内，除那些不应或不能使用二甲双胍的患者外，还存在仅可以以降低剂量使用二甲双胍的大量患者，因此二甲双胍的剂量必须基于有效性、安全性及耐受性高度单独调节(例如，通过剂量滴定），经常作为有效性及安全性/耐受性间的折中方法。因此，本领域还仍需要为由于对二甲双胍耐受性降低、不耐受或禁忌而需要低剂量二甲双胍治疗的这些糖尿患者提供较好（例如，更有效）的抗糖尿病疗法。[0029]二甲双胍通常以约500毫克至2000毫克，高达2500毫克/天变化的剂量使用，约100毫克至500毫克或200毫克至850毫克（每天1-3次）、或约300毫克至1000毫克（每天一次或两次）的多种给药方案给予，或以约100毫克至1000毫克或优选500毫克至1000毫克（每天一次或两次），或约500毫克至2000毫克（每天一次）的剂量给予延迟释放的(delayed-release)二甲双胍。具体的剂量强度可为250、500、625、750、850及1000毫克的盐酸二甲双胍。[0030]酶DPP_4(二肽基肽酶IV，还称为⑶26)为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽自N末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白的N-末端解离。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰包括肽GLP-I在内的生物活性肽的血浆浓度，且将其视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。[0031]例如，DPP-4抑制剂及其用途、特别是其在代谢疾病（尤其糖尿病）中的用途公开于TO2002/068420、W02004/018467、W02004/018468、W02004/018469、WO2004/041820、TO2004/046148、TO2005/051950、W02005/082906、TO2005/063750、TO2005/085246、TO2006/027204、W02006/029769或WO2007/014886中；或公开在WO2004/050658、W02004/111051、TO2005/058901或TO2005/097798中；或公开在TO2006/068163、TO2007/071738或TO2008/017670中；或公开在W02007/128721或TO2007/128761中。[0032]作为其它DPP-4抑制剂，可提及以下化合物：[0033]-西他列汀（Sitagliptin，MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氢-5H-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]_4-(2,4,5-三氟苯基）丁-1-酮，还称为（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6-二氢[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基）丁-2-胺，[0035]在一个实施方案中，西他列汀呈其磷酸二氢盐的形式，即磷酸西他列汀。在另一个实施方案中，磷酸西他列汀呈结晶无水合物或单水合物的形式。此类实施方案指磷酸西他列汀单水合物。西他列汀游离碱及其可药用盐公开在美国专利6,699,871中及公开在TO03/004498的实施例7中。结晶磷酸西他列汀单水合物公开在WO2005/003135及TO2007/050485中。[0036]因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。[0037]西他列汀的片剂制剂可以商品名januvia'购得。西他列汀/二甲双胍组合的片剂制剂可以商品名Janumetκ购得。[0038]-维格列汀以11(1&811?^11，1^^-237)，其具有以下结构式8，其为（23)-{[(3-羟基金刚烧_1_基）氨基]乙酰基}R比略烧_2_甲臆，还称为（S)_1_[(3-羟基-1-金刚烷基）氨基]乙酰基-2_氛基-吡略烧，[0040]维格列汀具体公开在美国专利6,166,063中及公开在TO00/34241的实施例1中。维格列汀的具体盐公开在WO2007/019255中。维格列汀的结晶形式以及维格列汀片剂制剂公开在WO2006/078593中。维格列汀可如W000/34241或WO2005/067976中所阐述配制。改良释放的维格列汀制剂阐述于WO2006/135723中。[0041]因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。[0042]维格列汀的片剂制剂可以商品名Galvus'K购得。维格列汀/二甲双胍组合的片剂制剂可以商品名Enemas?购得。[0043]-沙格列汀（Saxagliptin，BMS-477118)，其具有以下结构式C，其为(IS,3S,5S)_2_{(2S)_2_氛基_2_(3_羟基金刚烧-1-基）乙醜基}_2_氣杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈，还称为（S)-3-羟基金刚烷基甘氨酸-L-顺式-4,5-亚甲基丙腈(methanoprolinenitrile)，[0045]沙格列汀具体公开在美国专利6,395,767及WO01/68603的实施例60中。[0046]在一个实施方案中，沙格列汀呈其HCl盐或其单苯甲酸盐形式，如W02004/052850中所公开。在另一个实施方案中，沙格列汀呈游离碱形式。在另一个实施方案中，沙格列汀呈游离碱的单水合物形式，如WO2004/052850中所公开。沙格列汀的HCl盐及游离碱的结晶形式公开在WO2008/131149中。制备沙格列汀的方法还公开在WO2005/106011及WO2005/115982中。沙格列汀可以片剂形式配方，如WO2005/117841中所阐述。[0047]因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备当前第1页1 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