少；
[0112] -降低与常规的抗高血糖药物相关的副作用的风险；和/或
[0113] -维持和/或改良胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵 抗；
[0114] 特别是在由于对二甲双胍不耐受或禁忌而不适合二甲双胍治疗的患者和/或患 有肾疾病、肾功能障碍、或肾功能不全或损伤的患者（包括患有慢性肾功能不全的患者） 中，其任选与一种或多种其它活性物质（例如，任何本文所提及的其它活性物质）组合。
[0115] 此外，根据本发明的另一个实施方案，提供如本文定义的DPP-4抑制剂，其用于治 疗和/或预防（包括降低其发生或进展的风险）患有肾疾病、肾功能障碍、或肾功能不全或 损伤的患者（包括患有慢性肾功能不全的患者）的代谢性病症或疾病，尤其是糖尿病（特 别是II型糖尿病），其任选与一种或多种其它活性物质（例如，选自那些本文所提及的其它 活性物质）组合。
[0116] 在本发明的一个实施方案中，符合使用此处所述的DPP-4抑制剂治疗的且任选组 合（追加（add-on)或起始（initial)) -种或两种常规抗高血糖药物（选自磺酰脲类、噻 唑烷二酮类、列奈类、α -糖苷酶阻断剂类、GLP-I和GLP-I类似物，以及胰岛素和胰岛素类 似物）的此处所述患者，包括但不限于，首次使用药物的（drug na'ive)以及预先治疗的糖 尿病患者，例如尽管进行常规抗糖尿病治疗却血糖控制不充分的患者（例如第一次或第二 次药物失效），例如尽管使用药物疗法（例如尽管使用最大耐受口服剂量的治疗）却血糖控 制不充分的患者，所述患者使用一种、两种或三种常规抗高血糖药物（选自二甲双胍、磺酰 脲类、噻唑烷二酮类、列奈类、α -糖苷酶阻断剂类、GLP-I和GLP-I类似物，及胰岛素和胰岛 素类似物），例如尽管使用磺酰脲、吡格列酮或（基本的）胰岛素的单一疗法，或尽管使用磺 酰脲/吡格列酮、磺酰脲八基本的）胰岛素或吡格列酮八基本的）胰岛素组合的双重组 合治疗。
[0117] 在本发明的另一个实施方案中，提供本文所定义的DPP-4抑制剂，任选与一种或 多种常规抗高血糖药物（选自磺酰脲类、噻唑烷二酮类（例如吡格列酮）、列奈类、α -糖苷 酶阻断剂类、GLP-I和GLP-I类似物，以及胰岛素和胰岛素类似物）组合，用于（由于不耐 受或禁忌二甲双胍）不适合二甲双胍治疗的II型糖尿病患者的（一线）治疗。
[0118] 在本发明的另一个实施方案中，提供本文所定义的DPP-4抑制剂，任选与一种或 多种常规抗高血糖药物（选自磺酰脲类、噻唑烷二酮类（例如吡格列酮）、列奈类、α -糖苷 酶阻断剂类、GLP-I和GLP-I类似物，以及胰岛素和胰岛素类似物）组合，用于（由于不耐 受或禁忌二甲双胍）不适合二甲双胍治疗的II型糖尿病患者和对所述常规抗高血糖药物 控制不充分的患者的（二线或三线）治疗。
[0119] 在本发明的另一个实施方案中，提供本文所定义的DPP-4抑制剂与吡格列酮组 合，用于本发明所述的（由于不耐受或禁忌二甲双胍）不适合二甲双胍治疗的II型糖尿病 患者（特别是超重的患者）。
[0120] 本领域技术人员根据上文及下文说明将易知本发明的其它方面。
[0121] 在本发明范围内的DPP-4抑制剂，包括但不限于，上文及下文所提及的那些DPP-4 抑制剂中的任一种，优选口服有效的DPP-4抑制剂。
[0122] 本发明的具体实施方案涉及DPP-4抑制剂，其用于治疗具有不充分血糖控制的患 者的II型糖尿病，这些患者由于对二甲双胍不耐受或禁忌而不适合二甲双胍治疗。
[0123] 本发明的另一具体实施方案涉及DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防由于对二 甲双胍不耐受或禁忌而不适合二甲双胍治疗的患者（特别是患有肾疾病、肾功能障碍或肾 损伤的患者）的代谢疾病（特别是II型糖尿病），其特征在于该DPP-4抑制剂以与具有正常 肾功能的患者相比降低的剂量或有利地相同剂量给药至这些患者，因此，例如，所述DPP-4 抑制剂不需针对肾功能损害下调剂量。
[0124] 本发明的具体实施方案涉及DPP-4抑制剂，其用于治疗由于对二甲双胍不耐受或 禁忌（例如，任一那些上文或下文定义的不耐受或禁忌症）而无资格选用二甲双胍治疗的 患者的II型糖尿病。
[0125] 在本发明范围内，本发明疗法所关注患者的具体亚群涉及患有慢性肾功能不全或 损伤（特别是中度、严重或最终阶段）的患者。
[0126] 患有肾疾病、肾功能障碍或肾损伤的患者需要特别基于个别药物的性质及特性 (例如，其药代动力学、药效学、新陈代谢、消除途径）及患者的肾损伤等级谨慎评定其药物 及给药方案的适当选择。
[0127] 出于本发明目的建议的DPP-4抑制剂（尤其对于患有肾功能不良的患者）为该口 服DPP-4抑制剂，该DPP-4抑制剂及其活性代谢产物优选具有相对较宽（例如，约>100倍） 的治疗窗，和/或尤其其主要经肝脏代谢或胆汁分泌消除。
[0128] 更详细地，特别适合本发明目的的DPP-4抑制剂（尤其对于患有肾功能损害的患 者）为口服给药的DPP-4抑制剂，其具有相对较宽（例如，>100倍）的治疗窗和/或其满 足一种或多种以下药代动力学特性（优选在其治疗口服剂量水平）：
[0129] -DPP-4抑制剂基本上或主要经肝排泄（例如，>80 %或甚至>90 %所给予的口服剂 量），和/或其中肾排泄基本上不代表消除途径或仅代表次要消除途径（例如，〈10%、优选 〈7%所给予的口服剂量，例如根据放射性标记碳（14C)物质口服剂量的消除测量）；
[0130] -DPP-4抑制剂主要以母体药物无变化地排泄（例如，在口服服用放射性标记碳 (14C)物质后，尿及粪便中所排泄放射性平均为>70 %、或>80 %、或优选90 % )，和/或其非 大部分地（non-substantial)或仅有一小部分（例如，〈30%、或〈20%、或优选10% )经新 陈代谢消除；
[0131] -DPP-4抑制剂的（主要）代谢产物在药理上无活性。例如，主要代谢产物不结合 至目标酶DPP-4或不抑制其活性，且任选，与母体化合物相比，其快速消除（例如，终末半衰 期< 20小时、或优选<约16小时，例如15. 9小时）。
[0132] 在一个实施方案中，具有3-氨基-哌啶-1-基取代基的DPP-4抑制剂的（主要） 代谢产物（其可在药理上无活性）为3-氨基-哌啶-1-基部分的氨基经羟基替代，以形成 3-羟基-哌啶-1-基部分的衍生物。
[0133] 可对本发明目的具有吸引力的DPP-4抑制剂的其它特性可为以下的一种或多 种：快速达到稳态（例如，在用治疗口服剂量治疗的第二天与第五天间达到稳态血药浓度 (steady state plasma concentration)(大于稳态血药浓度的90% ))、较少累积（例如， 在治疗口服剂量下平均累积比RAiAue< 1. 4)、和/或优选在每天使用一次时保持DPP-4抑制 的持久效应（例如，在治疗口服剂量水平具有几乎完全（>90% )DPP-4抑制、在每天一次摄 取治疗口服药物剂量后经24小时间隔有>80%抑制）、在治疗剂量水平餐后2小时血液葡 萄糖偏移显着降低达多80% (在疗法的第一天时即已达到此降低），且在第一天尿中所排 泄无变化母体化合物的累积量低于所给予剂量的1%且在稳态下增加至不超过约3-6%。
[0134] 因此，本发明还涉及DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防由于对二甲双胍不耐受 或禁忌而不适合二甲双胍治疗的患者（更具体而言，患有肾疾病、肾功能障碍或肾损伤的 患者）的代谢疾病（尤其II型糖尿病），其特征在于该DPP-4抑制剂非大部分地或仅有一 小部分（例如，〈10%、优选〈7%的所给予的口服剂量）经肾排泄（例如根据放射性标记碳 (14C)物质口服剂量的消除测量）。
[0135] 此外，本发明涉及DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防由于对二甲双胍不耐受或 禁忌而不适合二甲双胍治疗的患者（更具体而言，患有肾疾病、肾功能障碍或肾损伤的患 者）的代谢疾病（尤其II型糖尿病），其特征在于该DPP-4抑制剂基本上或主要经肝排泄 (例如根据放射性标记碳（14C)物质口服剂量的消除测量）。
[0136] 此外，本发明涉及DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防代谢疾病（尤其由于对二 甲双胍不耐受或禁忌而不适合二甲双胍治疗的患者、更具体而言，患有肾疾病、肾功能障碍 或肾损伤的患者的II型糖尿病），其特征在于该DPP-4抑制剂主要以母体药物无变化地排 泄（例如，在口服给药放射性标记碳（14C)物质后，尿及粪便中所排泄放射性平均为>70%、 或>80 %、或优选90 % )，该DPP-4抑制剂非大部分地或仅有一小部分经新陈代谢消除，和/ 或该DPP-4抑制剂的主要代谢产物在药理上无活性或具有相对较宽治疗窗。
[0137] 在第一个实施方案（实施方案A)中，在本发明上下文中的DPP-4抑制剂为以下 DPP-4抑制剂中的任一种：
[0146] 其中Rl表示（[1，5]二氮杂萘-2-基）甲基、（喹唑啉-2-基）甲基、（喹喔 啉-6-基）甲基、（4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基、2-氰基-苄基、（3-氰基-喹啉-2-基） 甲基、（3-氰基-吡啶-2-基）甲基、（4-甲基-嘧啶-2-基）甲基或（4, 6-二甲基-嘧 啶_2_基）甲基，且R2表不3_(R)-氛基-哌啶-1-基、（2_氛基_2_甲基-丙基）-甲基 氨基或（2_(S)_氨基-丙基）-甲基氨基，或其可药用盐。
[0147] 在第二实施方案（实施方案B)中，在本发明上下文中的DPP-4抑制剂选自以下的 DPP-4抑制剂：西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀，
[0148] (2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-嗔唑-4-基）-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯 烧_2_甲臆，
[0149] (2S) -1- {[1，1-二甲基-3- (4-吡啶-3-基-咪唑-1-基）-丙基氨基]-乙酰 基}_吡咯烷-2-甲腈，
[0150] (S) ((2S, 3S, I IbS) 氛基-9，IO-二甲氧基-1，3, 4, 6, 7，I Ib-六氛-2H- P比陡 并[2, Ι-a]异喹啉-3-基）-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
[0151] (3,3-二氟吡咯烷-1-基）-((23,43)-4-(4-(嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）吡咯 烷-2-基）甲酮，
[0152] (I ((3S，4S) -4-氨基-1- (4- (3, 3-二氟吡咯烷-1-基）-1，3, 5-三嗪-2-基）吡咯 烷-3-基）-5, 5-二氟哌啶-2-酮，
[0153] (2S，4S)-1-{2-[(3S，lR)-3-(lH-l，2,4-三唑-1-基甲基）环戊基氨基]-乙酰 基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，
[0154] (R) -2- [6- (3-氨基-哌啶-1-基）-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧 啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈，
[0155] 5-{(S)-2-[2-((S)_2-氰基-吡咯烷-1-基）-2_氧代-乙基氨基]-丙 基} -5- (1H-四唑-5-基）-10, 11-二氢-5H-二苯并[a, d]环庚三烯-2, 8-二甲酸双-二 甲基酰胺，
[0156] 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基 羰基}噻唑烷，
[0157] [ (2R)-I-{[ (3R)-吡略烧_3_基氨基]乙酰基}吡略烧_2_基]硼酸，
[0158] (2S, 4S) -1- [2_ [ (4_乙氧基幾基二环[2. 2. 2]辛-1-基）氛基]乙醜基]_4_氣P比 咯烷-2-甲腈，
[0159] 2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧 代-1，2, 3, 4-四氢-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基}甲基）-4-氟苄腈，和
[0160] 6-[ (3R) -3-氨基-哌啶-1-基]-5- (2-氯-5-氟-苄基）-1，3-二甲基-1，5-二 氢-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-2, 4-二酮，
[0161] 或其可药用盐。
[0162] 关于第一个实施方案（实施方案A)，优选的DPP-4抑制剂为以下化合物中的任一 种或全部及其可药用盐：
[0163] #1-[ (4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-(3-(R)-氨 基-哌啶-1-基）-黄嘌呤（参照WO 2004/018468,实施例2 (142)):
[0164] CN 105126105 A 兄明干ι 15/26 页
[0165] · I-[([1，5]二氮杂萘-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基）-8-((R)-3-氨 基-哌啶-1-基）-黄嘌呤（参照WO 2004/018468,实施例2 (252)):
[0167] · 1_[(喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基）-黄嘌呤（参照WO 2004/018468,实施例2 (80)):
[0169] · 2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基）-3-( 丁-2-炔基）-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基 甲基）-3. 5-二氢-咪唑并[4, 5-d]哒嗪-4-酮（参照WO 2004/050658,实施例136):
[0171] · 1_[ (4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-[(2-氨 基-2-甲基-丙基）-甲基氨基]-黄嘌呤（参照TO 2006/029769,实施例2(1)):
[0172] CN 105126105 A 说明书 16/26 页
[0173] · I- [ (3-氰基-喹啉-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- ((R) -3-氨 基-哌啶-1-基）-黄嘌呤（参照WO 2005/085246,实施例1 (30)):
[0175] · 1-(2-氰基-苄基）-3_ 甲基-7-(2- 丁炔-1-基）-8-((R)_3-氨基-哌 啶-1-基）-黄嘌呤（参照WO 2005/085246,实施例1 (39)):
[0177] · 1-[ (4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2- 丁 炔-1-基）-8-[(S)-(2-氨基-丙基）-甲基氨基]-黄嘌呤（参照WO 2006/029769,实施例 2(4))：
[0179] · 1- [ (3-氰基-吡啶-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- ((R) -3-氨 基-哌啶-1-基）-黄嘌呤（参照WO 2005/085246,实施例1 (52)):
[0180] CN 105126105 A 说明书 17/26 页
[0181] · l-[(4-甲基-嘧啶-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁