一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，设及一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸法舒地尔（fasudilhy化ochloride，1)，是日本旭化成株式会社和名古屋大 学合作开发的一种新型异哇嘟横胺类衍生物。作为一种RK)激酶抑制剂和新型细胞内Ca2 +括抗剂，该药能通过增加肌球蛋白轻链憐酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改 善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可括抗炎性因子，保护神经抗调亡，促进神经再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中国上市，主要用于蛛网膜下腔出血后脑血 管疫李等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善，其临床应用范围还将不断扩展，市场前景 看好。
[0003] 由于盐酸法舒地尔具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变 等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。然而现有技术并未 提出相应的解决方案，现有技术所设及的晶型也未对此进行改善。
[0004] 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分 子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与 临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。药物 的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有 序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合 强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解 度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差 异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最 终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。 阳〇化]本发明人从盐酸法舒地尔原料药入手，进行了大量的试验，惊喜地得到了一种不 同于现有技术的盐酸法舒地尔化合物，该化合物与现有技术相比，纯度高，流动性好，稳定 性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定 性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【发明内容】
[0006] 本发明的发明目的在于提供一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物。
[0007] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物，所述的组合物的组成为：盐酸法舒地尔 1重量份，憐酸二氨钢0. 003-0. 007重量份；所述的盐酸法舒地尔为晶体，使用化-Ka射线 测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。 W0引优选地，所述的组合物的组成为：盐酸法舒地尔1重量份，憐酸二氨钢 0. 004-0. 006 重量份。
[0009] 优选地，所述组合物的组成为：盐酸法舒地尔1重量份，憐酸二氨钢0. 005重量份。
[0010] 优选地，所述组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括W下步骤： (1) 按比例称取盐酸法舒地尔晶体和憐酸二氨钢，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0011] 所述组合物中的盐酸法舒地尔晶体的制备方法包括W下步骤： 1) 将二甲基甲酯胺与水W1:4的体积比配制成混合溶液A; 2) 取盐酸法舒地尔原料药，加入步骤1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的 体积与盐酸法舒地尔的质量的比为l〇ml:lg，揽拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.l%g/ ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液； 3) 将异丙酸和异丙醇W3. 5:2的体积比配制成混合溶液B; 4) 室溫下，在功率为0. 8KW的超声场下向步骤2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的5倍，加毕关闭超声场，降溫至0°C，静置3 小时，析出晶体，经干燥得到所述的盐酸法舒地尔化合物。
[0012] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，运种现象是指一种 固体化学药物可W存在2种或2种W上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可W表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0013]现有技术中，针对盐酸法舒地尔的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性 及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
[0014]本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸法舒地尔晶体化 合物，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量 低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配 伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0015] 图1为本发明实施例1制备的盐酸法舒地尔晶体使用化-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0016]下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0017] 实施例1:盐酸法舒地尔晶体的制备 1) 将二甲基甲酯胺与水W1:4的体积比配制成混合溶液A; 2) 取盐酸法舒地尔原料药，加入步骤1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的 体积与盐酸法舒地尔的质量的比为l〇ml:lg，揽拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.l%g/ ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液； 3) 将异丙酸和异丙醇W3. 5:2的体积比配制成混合溶液B; 4) 室溫下，在功率为0. 8KW的超声场下向步骤2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的5倍，加毕关闭超声场，降溫至0°C，静置3 小时，析出晶体，经干燥得到所述的盐酸法舒地尔化合物。
[0018] 制备得到的盐酸法舒地尔晶体使用化-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如 图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 9%。
[0019] 实施例2:盐酸法舒地尔组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸法舒地尔晶体1重量份，憐酸二氨钢0. 003重量份。
[0020] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸法舒地尔晶体和憐酸二氨钢，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 实施例3:盐酸法舒地尔组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸法舒地尔晶体1重量份，憐酸二氨钢0. 004重量份。 阳0巧制备方法为： (1) 按比例称取