Nsclc的有效治疗及肿瘤对治疗反应性的预测性临床标记的制作方法
【专利说明】NSCLC的有效治疗及肿瘤对治疗反应性的预测性临床标记
[0001] 本发明设及医学领域及特别设及治疗非小细胞肺癌（NSCLC)及可用作NSCLC肿瘤 对治疗的反应性的预测变量的临床指标（W下称为临床标记）。本发明亦设及一种设计用 于罹患NSCLC个体的个别疗法的方法及一种用于选择可能对给定疗法起反应的患者的方 法。
[0002] 本发明更具体地设及一种针对罹患NSCLC的患者的肿瘤子群的有效且因而有益 的治疗，及设及一种可用作接受此治疗的罹患NSCLC的患者的肿瘤的反应性的预测变量 的临床标记，该治疗为单独使用血管内皮生长因子抑制剂或用血管内皮生长因子受体抑制 剂、及更具体地用化合物3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-赃嗦-1-基）-甲基幾基）-N-甲基-氨 基）-苯氨基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基幾基-2-吗I噪嘟酬或其药学上可接受的盐及 特别是其单乙横酸盐的盐形式或者其与其他医药活性成分及/或其他治疗处置分别、同时 或依次组合使用的治疗。
[0003] 缩写词
[0004]A化 退行性淋己瘤激酶
[000引 bid 每日给予两次
[000引 CI 置信区间
[0007]CT 计算机断层摄影术
[0008]ECOG 东部肿瘤协作组
[0009]EGFR 上皮生长因子受体
[0010]EMA 欧洲药品局
[0011]FDA 食品和药品管理局
[0012] Ho 虚无假设
[001引 皿 风险比
[0014] I順 国际非专利名
[001引 iv 静脉内给予
[0016]NSCLC 非小细胞肺癌
[0017]OS 总体存活期
[0018]P 根据Bonferroni统计法的多重调整P值
[0019]PFS 无进展存活期
[0020] PO 经口给予
[0021] q21d 每21天给予一次
[0022] VEGF 血管内皮生长因子
[0023]VEGFR 血管内皮生长因子雙体
[0024] 发明背景
[00巧]与非化学疗法对照相比时，利用化学疗法作为决定性或辅助疗法的常规癌症管理 已提高患者的绝对存活率。然而，并非所有可使用的化疗处置均适合所有患者。化疗药物 在罹患癌症的患者中的功效可受到若干种因素（例如某些基因肿瘤标记的存在）的影响。 其他因素亦可有关，例如之前提及的在治疗期间或治疗之后的疾病进展的标记。肿瘤对化 疗处置的反应概率较低的患者可完全省去化学疗法，或可成为替代治疗的候选者，从而避 免不必要的治疗副作用。
[0026] 因此，需要用于治疗疾病，特别是癌症（例如肺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、膜腺 癌、前列腺癌、神经胶质母细胞瘤、膀脫癌、卵巢癌、肝胆癌、肾细胞癌、乳腺癌、头颈部癌及 淋己瘤）的个性化方法。
[0027] 肺癌是全球范围内主要死因之一。有两大类隶属于肺恶性肿瘤的肺癌，亦即小细 胞肺癌（S化C)及非小细胞肺癌（NSCLC)。此分类目前基于肿瘤的组织学，其通过在光学显 微法并辅W免疫组织化学分析下观察到细胞及组织的亚细胞细节而确定。NSCLC占所有肺 癌的约70%至80%，且全世界每年确诊的新增病例为120万。
[0028]NSCLC有S种主要的组织学亚型。运些NSCLC亚型中的肿瘤细胞的不同的处在于 其尺寸、形状及免疫组织化学组成。
[0029] 鱗状细胞或表皮样癌为NS化C的第一亚型。所有肺癌的约25%至30%为鱗状细 胞癌。运些癌症始于鱗状细胞的早期版本，其为排列在肺的气道内的扁平细胞。运些癌症 通常与吸烟史有关，且易见于肺中部，靠近支气管。
[0030] 腺癌为NSCLC的第二亚型。所有肺癌的约40 %为腺癌。运些癌症始于通常将分泌 例如黏液的物质的细胞的早期版本。此类肺癌主要发生在吸烟或曾吸烟的人类中，但其也 是见于非吸烟者的最常见肺癌类型。与男性相比，其在女性中更为常见，且与其他类型的癌 症相比，其更易发生在较年轻人类中。腺癌通常见于肺的外部区域中。与鱗状细胞癌相比 时，其生长更快，且其更易于在扩散至肺外部之前被诊断出。此亚型隶属于非鱗状细胞癌。
[0031] 大细胞癌为NS化C的第S亚型。所有肺癌的约10%至20%为大细胞癌。其因大 圆细胞在显微镜下检视时的外观而得名，但肿瘤细胞本身在诊断时亦较大。大细胞癌通常 发生在肺的外部区域，且生长快速，且比非小细胞肺癌的一些其他形式扩散更快。其等生长 快速，转移较早，且与吸烟密切相关。
[0032]NSCLC的另一亚型为未分化癌。其包括无法在显微镜下识别为鱗状细胞癌、腺癌或 大细胞癌的肿瘤。此类癌症占所有肺癌的约10%至15%。其可出现在肺的任何部位。其 生长及扩散快速，此使得其较难治疗。
[0033] 在疾病早期，肺癌倾向于无症状。因此，在确诊的时，大多数肿瘤已公开（阶段 IIIBJV)或秘密地进行转移。在约20%患者中识别出可切除局部疾病（阶段I-IIIA)。通 常，诊断时为晚期及疾病对当前可用抗癌药物具有相对抗性导致高死亡率，其中5年存活 率通常在10与15%之间。
[0034]NSCLC在2001年导致全世界超过一百万人死亡，2011年导致USA超过300, 000人 死亡，且为男性及女性的癌症相关死亡率的主要原因（分别为31%及25%)。晚期NS化C 的预后相当悲观。
[0035]NSCLC为难W治疗的疾病，且通常存活时间较短。晚期非鱗状NSCLC患者中约80% 在一线治疗中接受含销组合方案治疗，结果中位数无进展存活期PFS为约7个月，且中位数 总体存活期OS为约13个月。
[0036] 具有肿瘤且伴有EGFR激活突变或Alk易位的非鱗状细胞癌患者中仅有20%子群 体接受EGFR-(厄洛替尼（erlotinib)、吉非替尼（gefitinib))或A化-抑制剂（克里挫替 尼（crizotinib))单一疗法治疗，结果中位数PFS为约20个月，但到目前为止，尚未观察到 运些患者的OS有任何提高。
[0037] 最近，已提出保养概念作为在4-6个周期一线含销组合方案后具有至少稳定疾病 的患者的一种治疗选择。那些患者可接受培美曲塞（pemetrexed)、吉非替尼或厄洛替尼治 疗，W维持尽可能长时间的肿瘤稳定。
[003引相对地，没有可供肿瘤在一线销组合方案期间（难治性肿瘤）或在一线销组合方 案结束后不久（抗药性肿瘤）进展的患者或保养概念不适用者使用的真正有效的治疗。在 观察到进展后，运些患者用多西他赛（docetaxel)、培美曲塞或厄洛替尼进行治标治疗。卵 巢癌是销难治性或抗药性患者的公认疾病模型。在一线含销组合方案结束后6个月内出现 进展的患者称为销抗药性患者。运些患者在一线治疗中具有短中位数PFS及OS,且其后续 二线治疗不再含销。然而，此治疗原则尚未推荐用于治疗非鱗状NSCLC患者，虽然所述患者 中大多数在一线治疗中接受含销组合疗法。
[0039] 到目前为止，在一线销难治性非鱗状NSCLC患者中，仅针对FDA及EMA的批准后承 诺进行一个III期研究。此多中屯、国际开放标签III期研究（称为TITAN)探究厄洛替尼 对化学疗法（多西他赛或培美曲塞）作为NSCLC在一线销双重化疗后快速进展后的二线疗 法的功效及耐受性。然而，在运些在一线含销疗法中失败的快速进展患者中，与多西他赛或 培美曲塞相比，厄洛替尼在PFS及OS方面并未显示任何优越功效。
[0040] 总体而言，此群体具有高度未满足的医疗需求，且没有可供运些快速进展的销难 治性或抗药性NSCLC患者使用的有效治疗。
[00川另一方面，VEGF-或VEGFR-抑制剂在一线及二线NS化C患者中显示仅适当提高PFS或失效。到目前为止，尚未确定用于选择最有可能受益于VEGF-或VEGFR-抑制剂治疗 的患者及使其他人免于副作用及无效治疗的可靠临床标记或其他生物标记。
[0042] 化合物3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-赃嗦-1-基）-甲基幾基）-N-甲基-氨基）-苯 氨基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基幾基-2-吗I噪嘟酬（I順名尼达尼布（nintedanib)) 系一种新颖活性成分，其具有特别是用于治疗肿瘤疾病、设及免疫组分的免疫疾病或病理 病况、或纤维化疾病的宝贵药理性质。
[0043] 下文W式A描绘该化合物的化学结构。
[0045] 该化合物的基本形式描述于WO01/27081中，单乙横酸盐的盐形式描述于WO 2004/013099中，且各种其他盐形式呈现于WO2007/141283中。生产该化合物的改良制造 工艺描述在WO2009/071523及WO2009/071524中。含该化合物的悬浮制剂的实时释放胶 囊医药剂型描述在WO2009/147212及WO2009/147220中。
[0046] 该化合物的单乙横酸盐的盐形式呈现使得该盐形式尤其适用于开发成药剂的性 质。下文W式Al描绘3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-赃嗦-1-基）-甲基幾基）-N-甲基-氨 基）-苯氨基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基幾基-2-吗I噪嘟酬-单乙横酸盐（I順名尼达 尼布乙横酸盐）的化学结构。
[0048] 临床前研究已显示，该化合物为血管内皮生长因子受体（VEGFR)、血小板源生长因 子受体（PDGFR)、成纤维细胞成长因子受体（FGFR)及其他激酶的高效口服生物可利用抑制 剂，其经由抑制肿瘤新血管生成的机制抑制肿瘤生长。另外显示，该化合物抑制内皮细胞及 平滑肌细胞及外皮细胞的讯号传递并降低肿瘤血管密度。
[0049] 此外，该化合物到目前为止在所有测试模型中在良好耐