cli,Chapman&Hall/CRC,London,UK,第 2 版，2003)所阐释般应用治疗-协变 量（treatment-b}f-cova;riate)相互作用检验。
[0146] 在治疗与连续变量间存在显著相互作用的情形下，不仅要探究递归分割所产生的 分类，而且要全面估计相互作用协变量的不同数值下的风险比皿（治疗效果）。提供治疗相 互作用所产生的此风险比与相应95%CI极限的曲线，W用图表方式显示治疗效果对相互 作用协变量的相依性。
[0147] 考虑用下文（或上文）中皿点估计值<1且95%CI的宽度较小的协变量值界定 具有更大治疗益处的患者的子群。另外利用Kaplan-Meier曲线及化rrest曲线W图形方 式呈现结果。
[014引其他实施方案
[0149] 可单独使用化合物3-Z-[l-(4-(N-((4-甲基-赃嗦-1-基）-甲基幾基）-N-甲 基-氨基）-苯氨基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基幾基-2-吗I噪嘟酬或其药学上可接受 的盐及特别是其单乙横酸盐的盐形式或其任选与其他医药活性成分及/或其他治疗（例如 放射疗法）组合使用进行治疗的疾病设及细胞增殖、骨髓瘤细胞迁移或调亡、血管生成或 纤维化的疾病。
[0150] 在一优选实施方案中，该疾病包括出现肿瘤。
[0151] 在另一实施方案中，该疾病系进展型肿瘤。
[0152] 在另一实施方案中，该疾病选自非小细胞肺癌（NSCLC)。
[0153] 如上所述，如本文所定义的本发明治疗为因其抗血管生成作用及/或血管通透性 作用而受到关注。血管生成及/或血管通透性增加出现在众多疾病状态中，包括癌症（包 括白血病、卡波西化aposi's)肉瘤、多发性骨髓瘤淋己瘤、NS化C、间皮瘤、肾细胞癌、肝细 胞癌、结肠直肠癌、卵巢癌）、糖尿病、牛皮癖、类风湿性关节炎、血管瘤、急性及慢性肾病、粉 瘤（atheroma)、动脉再狭窄、自体免疫性疾病、急性炎症、哮喘、淋己管性水肿、子宫内膜异 位、功能失调性子宫出血、纤维化、肝硬化及伴随视网膜血管增生的眼部疾病（包括老年性 黄斑病变）。
[0154] 如本文所定义的本发明组合治疗可通过同时、依次或分别给予该治疗的个别组分 而实现。如本文所定义的组合治疗可作为单一疗法施加，或除本发明组合治疗W外可包括 外科手术或放射疗法或其他化学治疗剂或祀向剂。外科手术可包括在给予如本文所述组合 治疗之前、期间或之后切除部分或整个肿瘤的步骤。
[0155] 用化学治疗剂（例如培美曲塞或尼达尼布）进行处理可与不良事件（例如骨髓抑 制及胃肠不良事件）有关，包括黏膜炎、腹泻、恶屯、/呕吐及嗜中性球减少症。为防止运些毒 性，患者可接受适当术前用药及并用药物地塞米松（dexamethasone)(或等效肾上腺皮质 类固醇疗法）、叶酸、维生素B12、洛赃下胺（loperamide)、甲氧氯普胺（metoclopramide)、 丙氧氯普胺（prochlo;rpramide)或乘晕宁（dimenhy化inate)。
[0156] 化合物3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-赃嗦-1-基）-甲基幾基）-N-甲基-氨基）-苯 氨基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基幾基-2-吗I噪嘟酬的不同于那些上文业已描述者的其 他药学上可接受的盐可（例如）包括酸加成盐。运些酸加成盐包括（例如）与提供药学上 可接受的阴离子的无机或有机酸（例如与氨面酸或者与硫酸或憐酸或者与=氣乙酸、巧樣 酸或马来酸）形成的盐。此外，药学上可接受的盐可与提供药学上可接受的阳离子的无机 或有机碱形成。运些与无机或有机碱形成的盐包括（例如）碱金属盐（例如钢盐或钟盐） 及碱±金属盐（例如巧盐或儀盐）。
[0157] 按照本发明，所述化合物可利用一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂调配而 成。可用于本发明范围中的适宜制剂业已描述在文献中及与运些化合物有关的专利申请案 中。运些制剂W引用的方式并入本文中。
[015引在按照本发明的一实施方案中，式Al化合物的制剂为活性物质的脂质悬浮液，其 优选包含脂质载剂、增稠剂及助流剂/增溶剂，最优选地，其中该脂质载剂选自玉米油甘油 醋、二乙二醇单乙酸、乙醇、甘油、四氨巧喃聚乙二醇酸、聚乙二醇甘油癸酷基癸酸醋（macro golglycerolcapiylocaprate)、聚乙二醇甘油亚油酸醋（macrogolglycerollinoleate)、中 链偏甘油醋、中链甘油S醋、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚氧乙締藍麻油、 聚氧乙締氨化藍麻油、丙二醇单辛酸醋、丙二醇单月桂酸醋、精制大豆油、甘油=醋酸醋、 巧樣酸=乙醋或其混合物，该增稠剂选自油凝胶形成赋形剂（例如胶体二氧化娃或皂± 度entonit))或高黏度亲脂性或两亲性赋形剂（例如聚氧乙締氨化藍麻油、氨化植物油、聚 乙二醇甘油-径基硬脂酸醋、聚乙二醇甘油-藍麻醇酸醋或固体脂肪，且该助流剂/增溶剂 选自卵憐脂，任选另外包含一或多种优选选自聚乙二醇甘油-径基硬脂酸醋或聚乙二醇甘 油-藍麻醇酸醋的聚乙二醇甘油。该脂质悬浮液制剂可通过自文献已知生产制剂的常规方 法制得，亦即通过在预定溫度下W预定次序混合成分，W得到均质悬浮液。
[0159]上述制剂优选可并入医药胶囊中，优选为特征在于胶囊壳包含（例如）甘油作为 增塑剂的软明胶胶囊或硬明胶或径丙基甲基纤维素（HPMC)胶囊，任选具有密封物或条带 物。该胶囊医药剂型可通过自文献已知生产胶囊的常规方法制得。该软明胶胶囊可通过自 文献已知生产软明胶胶囊的常规方法制得。
[0160] 上文定义的制剂或上文定义的胶囊可W0.Img至20mg活性物质Ag体重，优选 0. 5mg至4mg活性物质Ag体重的剂量范围使用。
[0161]上文定义的胶囊可封装在适宜玻璃容器或柔性塑料容器中或封装在侣袋或双层 聚乙締袋（doublepolybag)中。
[0162]剂量及时间表可因患者的特定疾病状态及总体状况而有所不同。若除用本发明化 合物A或其药学上可接受的盐进行治疗W外还使用一或多种其他化学治疗剂，则剂量及时 间表亦可有所不同。时间安排可由治疗任何特定患者的从业者决定。
[0163]放射疗法可根据临床放射疗法中的已知作法给予。电离福射的剂量将是那些已知 用于临床放射疗法的剂量。
[0164]特定疾病状态的治疗性或预防性治疗所需各疗法的剂量大小必定将因所治疗主 体、给予途径及所治疗疾病的严重性而有所不同。因此，最优选剂量可由治疗任何特定患者 的从业者决定。例如，可能有必要或需要减少组合治疗的组分的上述剂量，W减轻毒性。
【主权项】
1. 尼达尼布，其用于治疗已接受不同于尼达尼布的抗肿瘤疗法的先前治疗的患者中的 非小细胞肺癌的方法中，其中该方法包括用包括给予尼达尼布或其药学上可接受的盐的治 疗方案治疗该患者，其中基于在开始该先前治疗后9个月内或更短时间内显示该癌症的进 展来选择待治疗患者接受治疗。2. 尼达尼布，其用于权利要求1的方法中，其中该用不同于尼达尼布的抗肿瘤疗法的 先前治疗为用铂化合物的单药物治疗或铂化合物及一或多种不同于尼达尼布的其他治疗 剂的组合治疗，包括或不包括辅助或新辅助疗法。3. 尼达尼布，其用于权利要求1的方法中，其中该包括给予尼达尼布或其药学上可接 受的盐的治疗方案是单独使用尼达尼布或尼达尼布乙磺酸盐或者其与其他医药活性成分 及/或其他治疗处置分别、同时或依次组合使用的治疗方案。4. 尼达尼布，其用于权利要求1的方法中，其中该包括给予尼达尼布或其药学上可接 受的盐的治疗方案是与来自植物的选自多西他赛或紫杉醇或其药学上可接受的盐的抗癌 症药物一起、或与选自培美曲塞或普拉曲沙或其药学上可接受的盐的抗叶酸剂一起的组合 治疗方案。5. 治疗已接受不同于尼达尼布的抗肿瘤疗法的先前治疗的患者中的非小细胞肺癌的 方法，其中该方法包括用包括给予尼达尼布或其药学上可接受的盐的治疗方案治疗该患 者，其中基于在开始该先前治疗后9个月内或更短时间内显示该癌症的进展来选择待治疗 患者接受治疗。6. 如权利要求5的方法，其中该用不同于尼达尼布的抗肿瘤疗法的先前治疗为用铂化 合物的单药物治疗或铂化合物及一或多种不同于尼达尼布的其他治疗剂的组合治疗，包括 或不包括辅助或新辅助疗法。7. 如权利要求5的方法，其中该包括给予尼达尼布或其药学上可接受的盐的治疗方案 是单独使用尼达尼布或尼达尼布乙磺酸盐或者其与其他医药活性成分及/或其他治疗处 置分别、同时或依次组合使用的治疗方案。8. 如权利要求5的方法，其中该包括给予尼达尼布或其药学上可接受的盐的治疗方案 是与来自植物的选自多西他赛或紫杉醇或其药学上可接受的盐的抗癌症药物一起、或与选 自培美曲塞或普拉曲沙或其药学上可接受的盐的抗叶酸剂一起的组合治疗方案。
【专利摘要】本发明涉及一种对罹患NSCLC患者的肿瘤的有利治疗及一种可用作罹患NSCLC患者的肿瘤的反应性的预测变量的临床标记。本发明另外涉及一种用于选择可能对给定疗法起反应的患者的方法，其中该方法任选包括使用特定临床标记。本发明另外涉及一种延迟疾病进展及/或延长NSCLC患者的患者存活期的方法，其中该方法包括使用特定临床标记。
【IPC分类】A61P35/00, A61K45/06, A61K31/519, A61K31/496, A61K31/337
【公开号】CN105188698
【申请号】CN201480025036
【发明人】B·加施勒-马尔科夫斯基, R·凯撒
【申请人】勃林格殷格翰国际有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年5月8日
【公告号】CA2911867A1, EP2994125A1, US20140350022, US20160143906, WO2014180955A1