通过玻璃体内和前房内途径用于治疗眼内压和眼部疾病的α-2肾上腺素能激动剂的制作方法
【专利说明】通过玻璃体内和前房内途径用于治疗眼内压和眼部疾病的a-2肾上腺素能激动剂 阳OOU 相关申请案
[0002]本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请序列第61/785,757号的 权益，其公开内容据此通过引用整体并入本文。
[000引发明背景
[0004] 本发明设及降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼 睛背部施用治疗有效量的包含a-2肾上腺素能受体激动剂的组合物。
[00化]相关领域概述
[0006] a-2肾上腺素能受体激动剂在调节房水形成和促进房水流量中起着关键作用； 因此，运些化合物降低青光眼患者的眼内压。青光眼是一种可对视神经造成损害并可造成 视力减退的病状，其通常由眼内压力增大引起。仅两种a-2肾上腺素能药物是降低眼内压 的处方药。化合物（5-漠-哇喔嘟-6-基）-咪挫烧-2-亚基-胺，一般称为酒石酸漠莫尼 定化rimonidinetartrate)，W商品名ALPHAGAN'麽P销售（得自Allergan,Inc.)，目 前是青光眼患者长期治疗的处方药。虽然酒石酸漠莫尼定对降低高眼内压有效，但它仅被 批准W有效地管理青光眼患者眼内压的每天3次的给药方案使用。考虑到年老的青光眼患 者人群，每天3次的给药频率远不是最佳选择，并且可能会导致较差的患者依从性。
[0007] 另一种a-2肾上腺素能药物是化合物2, 6-二氯-N-咪挫烧-2-亚基-苯-1，4-二 胺，其一般称为盐酸安普尼定（apraclonidinehy化ochloride)，W商品名IOPIDINE销 售（得自Alcon化armaceuticals)。盐酸安普尼定仅被批准用于短期控制或预防在氣激光 小梁成形术、氣激光虹膜切开术或NchYAG后囊膜切开术之后患者出现的手术后眼内压升 高。已知盐酸安普尼定会产生副作用，如严重的过敏反应。
[0008] 漠莫尼定、安普尼定和是属于2-咪挫烧亚基氨基a-2激动剂结构类型的两种化 合物。
[0010] 正如所述，运些化合物可暂时降低眼内压。先前的药物动力学研究（Acheampong 等人值rugMet油olismandDisposition, 1995,第 23卷，第7 期，第 708-712 页）和Qiein 等人（化rr.EyeRes. 19909(11) :1051-9)中的公布数据）表明漠莫尼定和安普尼定在局部 给药后容易穿过角膜和巩膜，并且从房水中迅速清除。
[0011] 右美托咪定（dexmedetomidine)，（巧4-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-3H-咪挫， 被用作猫和犬的镇静剂或止痛剂。 发明概要
[0012] 我们现已发现在每天给药少于3次，例如每天一次或每天两次时，化合物 4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺出乎意料地降低眼内压持续较长的一段 时间并且足W管理眼内压。化合物4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺也为 2-咪挫烧亚基氨基衍生物，其令人惊讶地具有根据文献或其结构无法预见的持续时间长久 的作用。 阳01引 4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺的结构如下：
[0015] 化合物4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺可W根据美国专利第 6, 495, 583B1号的公开内容制备，该专利据此通过引用整体并入本文。Acheampong等人已 在Xenobiotica, 2007年2月，第37 (2)卷，第205-220页中证明，在施用口服剂量的酒石酸 漠莫尼定后在大鼠的尿中发现微量的运种化合物。
[0016] 令人惊讶地，尽管与漠莫尼定和安普尼定具有高度的结构相似性，但是与漠莫尼 定不同，本发明的2-咪挫烧亚基氨基a-2激动剂使持续的药物水平得W长时间维持。 然而，药物动力学分析表明，与漠莫尼定不同，在单次剂量施用后本发明的2-咪挫烧亚 基氨基a-2激动剂在房水中的水平容易维持持续较长的一段时间，为至少八（8)小时。 Acheampong等人值rugMet油olismandDisposition,第 23 卷，第 7 期，第 708-712 页） 公布的数据显示：与本发明化合物不同，增加漠莫尼定的量不能改善它在房水中的半衰期 并且导致全身暴露增加。药物动力学分析还证明本发明的a-2激动剂在全身循环中具有 不可检测的水平，运表明所述2-咪挫烧亚基氨基a-2激动剂具有较小的全身副作用。
[0017] 本发明提供了通过施用4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺或其药 学上可接受的盐来降低青光眼的眼内压的方法。
[0018] 根据本发明的术语"药学上可接受的盐"包括化合物4-漠-N-咪挫烧-2-亚 基-I-H-苯并咪挫-5-胺能够形成的有治疗活性、无毒性的碱或酸式盐形式。
[0019]W作为碱的游离形式存在的4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺 的酸加成盐形式可W通过用诸如W下的合适的酸对游离碱进行处理而获得：无机酸， 如盐酸、氨漠酸、硫酸、憐酸、硝酸等；或有机酸，如乙酸、径基乙酸、丙酸、乳酸、丙酬 酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、班巧酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、较酸、 扑酸、巧樣酸、甲基横酸、乙烧横酸、苯横酸、甲酸等（Han化ookof化armaceutical Salts,P.HeinrichStahl&CamilleG.Wermuth(编车茸),VerlagHelveticaChemica Acta-Zilrich,2002, 329-；34f5)。
[0020] 4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺及其药学上可接受的盐在降低眼 内压方面具有延长的a-2肾上腺素能受体激动剂活性，并且可W通过不同途径施用，所述 不同途径包括但不限于局部滴眼剂、直接注射、施加在眼睛后部或可进一步增加长久的作 用持续时间的制剂如缓释丸、混悬剂、凝胶剂，或持续递送装置如本领域已知的任何合适的 药物递送系统值DS)。 W21] 虽然优选局部施用，但运种化合物也可W用在如美国公布的专利申请 20050244463中描述的眼内植入物中，该专利申请据此W引用方式并入本文。此类生物相容 性眼内植入物包括4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺，W及与4-漠-N-咪 挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺相关、W利于其释放到眼睛中延长的一段时间的聚合 物。
[0022] 附图简述
[0023] 图1当W等摩尔浓度进行前房内注射时，与漠莫尼定和右美托咪定相比， 4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺在降低荷兰黑带兔的IOP方面更有效。
[0024] 图2当W等摩尔浓度进行玻璃体内注射时，与漠莫尼定和右美托咪定相比， 4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺在降低荷兰黑带兔的IOP方面更有效。 阳0对发明详述
[00%] 在本发明的一方面，提供了降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括向 所述患者的受累眼施用作为单次剂量的治疗有效量的药物组合物、基本上由其组成或者 由其组成，所述药物组合物包含治疗有效量的4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪 挫-5-胺或其盐、基本上由其组成或者由其组成，其中从施用时间起，受累眼维持低于基线 眼内压的眼内压至少八（8)小时，优选至少十（10)小时，更优选至少十二（12)小时。
[0027] 如本文所用的术语"基线"是指对未经治疗的眼测得的眼内压。
[0028] 在本发明的另一方面，提供了用a -2肾上腺素能激动剂治疗具有高眼内压的患 者W降低眼内压的方法，其中所述改善包括降低高眼内压持续较长的一段时间，至少八（8) 小时，优选至少十（10)小时，更优选至少十二（12)小时，基本上由其组成或者由其组成，所 述方法通过向所述患者的受累眼施用单次剂量的组合物进行，该组合物包含治疗有效量的 4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺、基本上由其组成或者由其组成。
[0029] 在本发明的又一方面，提供了降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括 每日一次或两次，优选每日一次地向所述患者的受累眼施用治疗有效量的包含4-漠-N-咪 挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺的组合物，其中受累眼维持低于基线眼内压的眼内压 一整天。
[0030] 在本发明的一个方法中，继施用之后，所述眼内压降低至少八做小时。
[0031] 在本发明的优选方法中，继施用之后，所述眼内压降低至少十（10)小时。
[0032] 在本发明的更优选方法中，继施用之后，所述眼内压降低至少十二（12)小时。
[0033] 在根据本发明的方法中，作为单次剂量用于降低眼内压至少八做小时，优选至 少十（10)小时，更优选至少十二（12)小时的组合物可W包含在药学上可接受的媒介物中 的0.Ol重量％至5重量％，优选0.Ol重量％至2重量％，更优选0. 05重量％至2重量％ 的4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺。所述组合物优选配制成适合于局部 施用的滴眼剂。
[0034] 在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注 射到眼睛背部向患者的受累眼施用治疗有效量的包含4-漠-5-(2-咪挫嘟2-基氨基）苯 并咪挫或其盐的药物组合物，其中所述受累眼具有低于所述基线眼内压的眼内压。
[0035] 在本发明的优选方法中，所述眼内压继通过直接注射到眼睛背部施用之后降低至 少六（6)小时。
[0036] 在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注 射到眼睛背部施用包含0.0 l重量％至5重量％的4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并 咪挫或其盐的药物组合物。
[0037] 在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注 射到眼睛背部施用包含0. 15重量％至1重量％的4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并 咪挫或其盐的药物组合物。
[0038] 在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注 射到眼睛背部施用包含0.0 OOl重量％至0.0 Ol重量％的4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基） 苯并咪挫或其盐的药物组合物。
[0039] 在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注 射到眼睛背部施用包含4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其盐和0.0 Ol重量％ 至1重量％的防腐剂的药物组合物。
[0040] 在本发明的又一方面