，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注 射到眼睛背部施用包含4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其盐和0.0 l重量％ 至0. 5重量％的防腐剂的药物组合物。
[0041] 在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注 射到眼睛背部施用包含4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其盐和0.0 Ol重量％ 至0.0 l重量％的防腐剂的药物组合物。
[0042] 在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注 射到眼睛背部施用包含4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其盐和0.0 l重量％ 至1重量％的防腐剂的药物组合物。
[0043] 在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注 射到眼睛背部施用包含4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其盐和0.0 l重量％ 至2重量％的增粘剂的药物组合物。
[0044] 在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注 射到眼睛背部施用包含4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其盐的药物组合物， 其中4-漠-5-(2-咪挫嘟2-基氨基）苯并咪挫在继施用之后的全身循环中是不可检测的。
[0045] 在本发明的又一方面，提供了一种降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法 包括通过直接注射到眼睛背部每日一次地向所述患者的受累眼施用治疗有效量的包含 4-漠-5- (2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其盐的药物组合物，其中所述受累眼维持低于 所述基线眼内压的眼内压一整天。
[0046] 在形成用于注射施用的组合物时，将所述药物组合物配制成包含pH为6. 8至7. 2， 例如约7. 0的约0.Ol%的4-漠-5- (2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其盐，和约0. 45% 至约0. 75 %的氯化钢和约0. 25 %至约0. 35 %的憐酸氨二钢；和0. 035 %至约0. 045 %的憐 酸二氨钢。
[0047] 在形成用于局部施用的组合物时，药物组合物优选配制成抑为5. 5至8. 0,例如 约6. 9的水溶液。虽然确切的方案由临床医生判断，但是推荐通过一天一次或两次，优选一 天一次地在每只眼中放入一滴来局部施加该溶液。可能需要在用于本发明方法的眼用制 剂中使用的其它成分包括防腐剂、共溶剂和增粘剂；氯化钢、氯化钟、二水氯化巧、六水氯化 儀、棚酸和十水棚酸钢（作为缓冲剂）W及纯化水（Clinical0州Iar化armacologyjimmy D.Bartlett,SiretD.Jaanus, 2008,第 266 页）。
[0048] 因此需要防腐剂来防止使用期间的微生物污染。合适的防腐剂包括：稳定的氧氯 复合物（St油ilizedO巧chlorocomplex)(W商品名化rite?销售）、稳定的二氧化氯、 苯扎氯锭、硫柳隶、氯下醇、对径基苯甲酸甲醋、对径基苯甲酸丙醋、苯基乙醇、依地酸二钢 (edetatedisodium)、山梨酸、化amerM，或本领域技术人员已知的其它试剂巧eviewof 0phthalmology，2001年6月，Robe;rtNoecker,MD)。运些防腐剂的常见副作用是灼热。本 发明方法提供了使患者暴露于较少防腐剂的改进，因为与需要每日施用S剂来控制高眼内 压的现有技术a-2肾上腺素能激动剂不同，含有4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪 挫-5-胺的组合物一天仅施用一次，或者一天最多施用两次。通常，对于在本发明方法中利 用的组合物，防腐剂的有效浓度范围将为0.OOl重量％至1重量％，优选0.Ol重量％至〇. 5 重量％。尤其，稳定的氧氯复合物(^Purire将在0.OOl重量％至0.Ol重量％的范围内。
[0049] 本发明组合物中的表面活性剂或其它合适的共溶剂可W增强该组合物的组分的 溶解度。此类共溶剂包括聚山梨醇醋20、60和80、Pluronic?F-68、F-84和P-103、环糊 精、Solutol,或本领域技术人员已知的其它试剂。通常，此类共溶剂W0.Ol重量％至2重 量％的水平采用。
[0050] 增加至高于原始水性溶液的粘度的粘度可能是理想的，W增加活性化合物的眼部 吸收、降低在调配该制剂时的变异性、减少该制剂的混悬液或乳液组分的物理分离，和/或 在其它方面改进该眼用制剂。此类增粘剂包括W下作为实例：聚乙締醇、聚乙締化咯烧酬、 甲基纤维素、径丙基甲基纤维素、径乙基纤维素、簇甲基纤维素、径丙基纤维素，或本领域技 术人员已知的其它试剂。此类试剂通常W0.Ol重量％至2重量％的水平采用。
[0051] W下制剂是用于在表明需要治疗与青光眼相关的高眼内压时局部使用的本发明 代表性眼用组合物。在一个实施例中，将4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺 游离碱溶解在无菌蒸馈水中，加入盐酸并原位形成该化合物的盐酸盐。用氨氧化钢滴定该 溶液，直至该溶液的抑达到8. 0。4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺的最终 浓度为1重量％。在另一个实施例中，将4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺 游离碱溶解在含有棚酸、苯扎氯锭和甘油的无菌蒸馈水中。
[0052] 由于漠莫尼定、4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺和右美托咪定的 化学相似性和药物动力学特性，预期继玻璃体内大剂量注射到眼睛背部之后，运些分子将 具有相似的行为。然而，当W等摩尔浓度经前房内施用到血压正常的兔时，出乎意料地是 4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺比漠莫尼定和右美托咪定更强效至少50 倍。
[0053] 4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺具有无法由文献或结构信息预期 的出人意料地有效的IOP降低效果。
[0054] 4-漠基-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺的大剂量IC注射表现出与漠 莫尼定不同的特性（在图1中示出）。此外，当W等摩尔浓度进行玻璃体内（IVT)施用时， 4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺也表现出与漠莫尼定不同的特性。（在图 2中示出）。出人意外的是，尽管具有高度的结构和药理学相似性，4-漠-N-咪挫烧-2-亚 基-I-H-苯并咪挫-5-胺通过前房内和玻璃体内途径时均优于漠莫尼定。 阳化5] 本发明主张4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺可在较长时间内出 乎意料和有效地降低IOP并利用玻璃体内和前房内给药充分管理IOP压力。
[0056] 本发明设及，但不限于4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺的急性大 剂量或长期使用W降低青光眼和其它眼科疾病的IOP。
[0057] 本发明的范围不受示例性实施方案限制，运些示例性实施方案仅意在用作对本发 明具体方面的阐释。在仔细阅读最初提交的说明书（包括权利要求书）后，本领域技术人 员将会意识到除了本文公开的修改之外的对本发明的各种修改。所有此类修改都意图落在 所附权利要求的范围内。 阳05引 实施例1
[0059] 本实施例显示了与漠莫尼定和右美托咪定相比，含有4-漠-N-咪挫烧-2-亚 基-I-H-苯并咪挫-5-胺的组合物的眼内压降低作用。结果列于图1。如图1所示，用 4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪挫-5-胺进行大剂量IC注射的兔（n= 6)的眼内 压比漠莫尼定和右美托咪定更有效。 W60] 实施例2
[0061] 本实施例显示了与漠莫尼定和右美托咪定相比，含有4-漠-N-咪挫烧-2-亚 基-I-H-苯并咪挫-5-胺的组合物的眼内压降低作用。结果列于图2。如图6所示，W等 摩尔浓度经玻璃体内（IVT)施用到兔（n= 12) ,4-漠-N-咪挫烧-2-亚基-I-H-苯并咪 挫-5-胺比漠莫尼定更强效且更有效。
【主权项】
1. 一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛向有需要的患者的受累 眼施用作为单次剂量的治疗有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基）苯并咪唑或其 盐的药物组合物。2. 根据权利要求1所述的方法，其中通过玻璃体内途径施用所述包含4-溴-5-(2-咪 唑啉2-基氨基）苯并咪唑或其盐的药物组合物。3. 根据权利要求1所述的方法，其中通过前房内途径施用所述包含4-溴-5-(2-咪唑 啉2-基氨基）苯并咪唑或其盐的药物组合物。4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述受累眼的眼内压维持低于所述基线眼内压的 眼内压至少六（6)小时。5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含0.Ol重量％至5重量％的 4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基）苯并咪唑或其盐。6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含0. 15重量％至1重量％的 4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基）苯并咪唑或其盐。7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含0. 0001重量％至0. 001重量％的 4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基）苯并咪唑或其盐。8. 根据权利要求1所述的方法，其中4-溴-5- (2-咪唑啉2-基氨基）苯并咪唑在继施 用之后的所述全身循环中是不可检测的。9. 一种降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括通过注射到眼睛背部每日一 次向所述患者的受累眼施用治疗有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基）苯并咪唑 或其盐的药物组合物，其中所述受累眼维持低于所述基线眼内压的眼内压一整天。10. 根据权利要求5所述的方法，其中所述组合物一天施用一次。11. 一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过前房内途径向有需要的患者的受累眼 施用作为单次剂量的治疗有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基）苯并咪唑或其盐 的药物组合物。12. -种降低眼内压的方法，所述方法包括通过玻璃体内途径向有需要的患者的受累 眼施用作为单次剂量的治疗有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基）苯并咪唑或其 盐的药物组合物。
【专利摘要】本发明提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括向患者的受累眼施用作为单次剂量的治疗有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物，其中所述受累眼具有低于基线的眼内压。
【IPC分类】A61K31/4184
【公开号】CN105188700
【申请号】CN201480015373
【发明人】J·E·多纳罗, D·W·吉尔, M·I·蒂巴斯
【申请人】阿勒根公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年3月12日
【公告号】CA2900671A1, EP2968277A1, US20140275197, WO2014159576A1