治疗方法
【技术领域】
[000。 本发明设及使用针对脑膜炎奈瑟氏球菌OVeisseria曲enin知。化S)的缀合物疫 苗用于预防或治疗脑膜炎奈瑟氏球菌感染的领域。具体而言，本发明设及在已经用至少一 种缀合物疫苗预免疫的群体中共同施用脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物疫苗与含有DTP的疫苗。 本发明的进一步方面设及使用进一步免疫。
[000引背景 侵袭性脑膜炎奈瑟氏球菌感染引起严重疾病，死亡率为约10 %，甚至当施用适当的抗 生素和支持疗法时[1]。在美国，大多数侵袭性脑膜炎球菌病（IMD)由血清群B、C和Y引起 巧]，而更少检测到作为在全球许多地区疾病爆发的重要原因巧，4]的血清群A、W-135和X。 小于1岁的婴儿在美国具有最高的IMD发病率（约1:18, 500群体；1998-2007) [2]。因此， 为了抗击美国婴儿和儿童中的脑膜炎球菌疾病，脑膜炎球菌缀合物疫苗需要从早期年龄是 有效的[引。
[0003] 脑膜炎球菌血清群C和Y疫苗，与Hib(HibMenCY-TT,ifen化如， GlaxoSmithKlineVaccines)组合，在婴儿和幼儿中进行的临床试验中证明免疫原性和安 全性[7-14]之后，最近在美国批准用于婴儿中作为开始于2月龄的4剂量系列[6]。一种 四价血清群A、C、W-135和Y(MenACWY)脑膜炎球菌缀合物疫苗在美国批准用于9-12个 月龄的儿童（ifenac皆a?,sanofipasteur):免疫实践咨询委员会（AdvisoryCommittee onImmunizationPractices,ACI巧推荐两个剂量的缀合物疫苗用于处于由于补体缺陷 导致的IMD或由于在流行地区旅行/居住导致的暴露的增加风险中的儿童[1引。另一种 MenACWY缀合物疫苗被批准用于从2岁开始使用（ifenKeoTM，Novartis)。
[0004]GlaxoSmithKlineVaccines的具有缀合至破伤风类毒素（TT)的所有血清群的 MenACWY疫苗（MenACWY-TT: 心》)在欧洲被批准作为单一剂量，但在美国仍在研究。 临床试验已经表明，一个剂量的MenACWY-TT对于所有四种血清型是免疫原性的，并且在从 12个月龄的幼儿、儿童、青少年和成人中是良好耐受的[16-23]。
[0005] 儿科免疫时间表是拥挤的，仍然需要评估脑膜炎球菌缀合物疫苗当引入用其他儿 科疫苗的免疫时间表时的安全性和免疫原性。确立与其他疫苗共同施用是否导致干扰问题 或增强的免疫原性是有价值的。
[0006] 本研究评估脑膜炎球菌缀合物疫苗当在生命的第二年作为进一步剂量施用时的 免疫原性和安全性。具体而言，其报道了在生命的第二年期间与白喉-破伤风-无细胞 值TPa)疫苗的剂量共同施用的效果。
[0007] 该研究已经意料之外地显示在生命的第二年共同施用多价脑膜炎球菌缀合物疫 苗与含有DT化的疫苗导致与当在不同时间点施用疫苗时相比针对脑膜炎球菌缀合物的增 强的免疫应答。其中共同施用脑膜炎球菌缀合物和DT化的一种更简单的免疫时间表导致 较少就医和改善免疫原性的双重益处。
[0008] 因此根据本发明的一个方面，提供了针对脑膜炎奈瑟氏球菌感染免疫的方法，其 包括W下步骤：a)用缀合至第一载体蛋白W形成细菌糖缀合物的至少一种细菌糖免疫0至 11个月的第一年龄的人患者；和b)用包含分别缀合至第二载体蛋白的至少两种芙膜糖的 脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物疫苗免疫12至24个月的第二年龄的人患者，所述芙膜糖选自脑 膜炎奈瑟氏球菌血清群A芙膜糖（MenA)、脑膜炎奈瑟氏球菌血清群A芙膜糖、脑膜炎奈瑟氏 球菌血清群C芙膜糖（MenC)、脑膜炎奈瑟氏球菌血清群W135芙膜糖（MenW135)和脑膜炎奈 瑟氏球菌血清群Y芙膜糖（MenY)，其中所述脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物疫苗与包含白喉类毒 素和破伤风类毒素的疫苗共同施用。
[0009] 根据本发明的进一步方面，提供了多价脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物疫苗在预防或治 疗脑膜炎奈瑟氏球菌疾病的医学用途，其中人患者在时间表中免疫，所述时间表包括步骤 a)和b)，其中步骤a)用缀合至第一载体蛋白W形成细菌糖缀合物的至少一种细菌糖免疫 0至11个月的第一年龄的人患者；且步骤b)用包含分别缀合至第二载体蛋白的至少两种 芙膜糖的脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物疫苗免疫12至24个月的第二年龄的人患者，所述芙膜 糖选自脑膜炎奈瑟氏球菌血清群A芙膜糖（MenA)、脑膜炎奈瑟氏球菌血清群A芙膜糖、脑 膜炎奈瑟氏球菌血清群C芙膜糖（MenC)、脑膜炎奈瑟氏球菌血清群W135芙膜糖（MenW135) 和脑膜炎奈瑟氏球菌血清群Y芙膜糖（MenY)，其中所述脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物疫苗与包 含白喉类毒素和破伤风类毒素的疫苗共同施用。
【附图说明】
[0010] 图1 :研究从始至终的主体流程（Subjectflowt虹OU曲thes1:udy) 对于第四剂量阶段期间为什么主体退出研究或从根据方案免疫原性组群排除的原因 的细节，参见补充表3 *主体不参加第四剂量阶段，因为他们不愿意参加（n=83);错过随访（n=47);或者没 有资格参加（n=78)。
[0011]图2 :在12-15 个月龄用MenACWY-TT或HibMenCY-TT,在15-18 个月龄用 MenACWY-TT+DTaP或在15-18个月龄用DTaP(对照组）免疫之后一个月hSBA滴度>1:8 的主体的百分数（ATP免疫原性组群，第四剂量阶段）。
[0012]ATP=根据方案；hSBA=使用人补体源的血清杀菌活性 图3 :在12-15 个月龄用MenACWY-TT或HibMenCY-TT,或在15-18 个月龄用MenACWY-TT+DTaP或在15-18个月龄用DTaP(对照组）免疫之后一个月的hSBAGMT(ATP免疫原性组 群，第四剂量阶段）。
[0013]ATP=根据方案；hSBA=使用人补体源的血清杀菌活性；GMT=几何平均滴度 *代表共同施用组和其他组之间观察到的差异。
[0014]图4 :在12-15 个月龄用MenACWY-TT或HibMenCY-TT,或在15-18 个月龄用DTaP 和MenACWY-TT(Coad组）免疫之后8天内的局部和一般寻求（solicited)症状（总共接种 组群，第四剂量阶段）。
[0015] 对于所有组，局部症状是指在MenACWY-TT或化bMenCY-TT注射部位具有至少一种 局部症状的主体的百分数。任何发热（任何途径）> 38.(TC;3级：发红和肿胀〉30mm;疼 痛-当触动肢体/肢体自发疼痛时哭泣；发热（任何途径）〉4(TC;易怒/烦躁（化ssiness) 和困倦-防止正常活动；失去食欲-完全无法进食。
[0016] 详述 本发明公开了针对脑膜炎奈瑟氏球菌感染免疫的方法，其包括W下步骤：a)用缀合至 第一载体蛋白W形成细菌芙膜糖缀合物的至少一种细菌芙膜糖免疫O至11个月的第一年 龄的人患者；和b)用包含分别缀合至第二载体蛋白的至少两种芙膜糖的脑膜炎奈瑟氏球 菌缀合物疫苗免疫12至24个月的第二年龄的人患者，所述芙膜糖选自脑膜炎奈瑟氏球菌 血清群A芙膜糖（MenA)、脑膜炎奈瑟氏球菌血清群A芙膜糖、脑膜炎奈瑟氏球菌血清群C芙 膜糖（MenC)、脑膜炎奈瑟氏球菌血清群W135芙膜糖（MenW135)和脑膜炎奈瑟氏球菌血清群 Y芙膜糖（MenY),其中所述脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物疫苗与包含白喉类毒素和破伤风类毒 素的疫苗共同施用。
[0017] 步骤a)是在生命的第一年的免疫，通常在0-8、1-7或2-6个月龄的人婴儿中发 生。在一个实施方案中，步骤a)免疫包含流感嗜血杆菌（偏如Wusin/7i/en^aHHib) 糖缀合物和/或脑膜炎奈瑟氏球菌血清群C(MenC)芙膜糖缀合物和/或脑膜炎奈瑟氏球菌 血清群Y(MenY)芙膜糖缀合物。
[0018] 在一个实施方案中，步骤a)中施用的所述或每种缀合物含有选自破伤风类毒素、 白喉类毒素或CRM197的载体蛋白。在一个优选实施方案中，其中步骤a)中施用多种缀合 物，相同类型的载体蛋白独立地缀合至每种糖。在一个优选实施方案中，第一载体蛋白是破 伤风类毒素。
[0019] 在一个实施方案中，步骤a)的免疫设及施用2或3个剂量的细菌糖缀合物，例如 通过免疫2、4和6个月龄的人婴儿。
[0020] 在一个实施方案中，在步骤a)期间，细菌芙膜糖缀合物，例如化b、MenC和/或 MenY,与包含白喉、破伤风和百日咳抗原值T巧的疫苗同时施用。白喉抗原通常是白喉类毒 素，破伤风抗原通常是破伤风类毒素，且百日咳抗原可W是全细胞百日咳或无细胞百日咳， 任选包含一种或多种百日咳类毒素、FHA或百日咳杆菌粘附素。在一个实施方案中，DTP疫 苗进一步包含乙型肝炎表面抗原和/或IPV。在一个实施方案中，步骤a)的免疫施用含有 2. 5yg缀合至破伤风类毒素的化bPRP和5yg缀合至破伤风类毒素的MenC和Y芙膜糖中 的每种的HibMenCY-TT疫苗，其中总TT含量为5-40、10-30、15-20yg或约18y邑。
[0021] 步骤b)设及免疫生命的第二年（即，12至24,优选13至20,12至18,14至18或 15-18个月龄）的相同人患者。步骤b)免疫设及共同免疫i)多价脑膜炎奈瑟氏球菌芙膜 糖缀合物疫苗与ii)包含白喉类毒素和破伤风类毒素的疫苗。多价脑膜炎奈瑟氏球菌芙膜 糖缀合物疫苗包含MenA、MenC、MenW135和MenY中的至少两种；例如，血清群C和Y芙膜多 糖（MenCY)、血清群C和A芙膜多糖（MenAC)、血清群C和W135芙膜多糖（MenCW)、血清群 A和Y芙膜多糖（MenAY)、血清群A和W135芙膜多糖（MenAW)、血清群W135和Y芙膜多糖 (MenWY)、血清群A、C和W135芙膜多糖（MenACW)、血清群A、C和Y芙膜多糖（MenACY);血 清群A、W135和Y芙膜多糖（MenAWY)、血清群C、W135和Y芙膜多糖（MenCWY);或血清群A、 C、W135和Y芙膜多糖（MenACWY)的缀合物。
[0022] 在一个实施方案中，多价脑膜炎奈瑟氏球菌芙膜糖缀合物疫苗使用选自破伤风类 毒素、白喉类毒素或CM197的载体蛋白（第二载体蛋白）。在一个实施方案中，第二载体 是破伤风类毒素。在一个优选实施方案中，第一载体蛋白和第二载体蛋白是相同的，优选为 破伤风类毒素。
[0023] 在一个实施方案中，共同施用的含有白喉类毒素和破伤风类毒素的疫苗是额外含 有作为全细胞百日咳或无细胞百日咳的百日咳组分，例如含有百日咳类毒素、FHA和百日咳 杆菌粘附素的DTP疫苗。在一个实施方案中，含有白喉类毒素和破伤风类毒素的疫苗包含 其他抗原，例如皿V和/或IPV。
[0024] 在一个实施方案中，共同施用多价脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物疫苗与含有白喉类毒 素和破伤风类毒素的疫苗导致至少一种脑膜炎球菌组分（例如，MenC、MenY、MenW135、MenC和MenY、MenC和MenW135或MenC、MenW135和MenY)的免疫原性增加。在一个实施方案 中，增加的免疫原性通过SBA测定（任选使用人补体来源）来测量，所述SBA测定任选在生 命的第二年用多价脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物疫苗免疫后一个月采集的血清上进行。在一 个实施方案中，与施用单独的多价脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物疫苗之后的GMT相比，用包含 白喉类毒素和破伤风类毒素的疫苗共同施用之后的GMT增加至少10%、20%、30%、40%、50%、 60〇/〇、70%、80%、90% 或 100〇/〇。
[00巧]在一个实施方案中，步骤b)的载体蛋白W10-100、20-90、20-80、30-70、35-60或 40-50yg的总剂量存在于脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物剂量中。例如，对于WTT、DT或CRM197 作为载体蛋白的四价脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物疫苗，考虑20-80yg的总载体蛋白剂量。对 于二价脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物疫苗，考虑20-40yg的TT、DT或CRM197的总载体蛋白剂 量。
[0026] 上述关于免疫方法记载的细节同样适用于多价脑膜炎奈瑟氏球菌缀合物疫苗在 预防或治疗脑膜炎奈瑟氏球菌疾病的用途。
[0027] 在一个实施方案中，至少一种、两种、=种、四种或每种脑膜炎奈瑟氏球菌多糖的 平均大小（或分子量）为50邸a- 1500kDa、50kDa- 500kDa、50kDa