固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂质体稳定性显著增 强。
[0034] 本发明人研究发现，在本发明的丙泊酚脂质体注射剂中，相对于1重量份的丙泊 酚，胆固醇的用量为0~30重量份，优选为2-10重量份，所形成的丙泊酚脂质体注射剂的 稳定性最好。
[0035] 本发明通过下述技术方案实现：
[0036] -种无刺激和无痛的丙泊酚脂质体冻干制剂，其特征在于：由以下组分制成：
[0039] 本发明所述的人工合成磷脂是：人工合成的磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝 氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰 胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱（DLPC)、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷 脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二油酰磷 脂酰乙醇胺（DOPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺（DMPE)、二 棕榈酰磷脂酰乙醇胺（DPPE)和聚乙二醇衍生化磷脂（如：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二 醇2000 ;二软脂酰胆磷脂-聚乙二醇2000、）二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、人工合成鞘磷脂、磷 脂酰酰丝氨酸或磷脂酰甘油中的一种或几种。
[0040] 所述的冻干保护剂是：甘露醇、山梨酸、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、明胶、单糖 (如：葡萄糖、果糖等）或者多糖（如：淀粉、纤维素等）、氨基酸类（如甘氨酸、丙氨酸、组氨 酸、精氨酸等）或者寡肽中的一种或多种。
[0041] 优选地，本发明的丙泊酚脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：
[0042]
[0043] 进一步优选地，本发明的丙泊酚脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：
[0045] 所述的二棕榈酰磷脂酰胆碱与二肉豆蔻酰磷脂酰甘油之间的重量比优选为 1 : 1~8 : 1，更优选地，二棕榈酰磷脂酰胆碱与二肉豆蔻酰磷脂酰甘油之间的重量比优 选为3 : 1。
[0046] 本发明进一步提供所述冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0047] 步骤1 :将处方量的丙泊酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、胆固 醇溶于有机溶剂中，搅拌使其溶解，然后将形成的溶液加热减压去除有机溶剂，制备成含有 丙泊酚的均匀脂质体薄膜；
[0048] 步骤2:在氮气保护下缓慢滴加注射用水至步骤1所得的脂质体薄膜中，在 5000~50000r/min条件下高速分散5~30min，使磷脂膜洗脱并充分溶胀水合，然后用 0· lmol/L NaOH或HCL调节pH至6. 0~9. 0,再进行过膜挤压或在压力为400~1500Bar 条件下均质1~16次，得到均匀的丙泊酚脂质体溶液；
[0049] 步骤3 :无菌条件下，将处方量的冻干保护剂溶于注射用水中，然后加入到丙 泊酚脂质体中，加注射用水定容，经〇.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气，分装在西林瓶 中，-20~-60°C下预冻1~18h，-10~-45°C下一次升华4~260h，0~40°C二次升华1~ 30h，取出，通氮气封瓶，即得。
[0050] 所述的有机溶剂是：氯仿、无水乙醇、异丙醇、DMS0、叔丁醇、甲醇、二氯甲烷、丙酮、 乙醚中的一种或几种。
[0051] 本发明的有益效果，主要表现在：本发明的丙泊酚脂质体无注射疼痛和刺激，减少 了丙泊酚的毒副作用，提高了制剂的质量和稳定性，冷冻过程中脂质体不会因脱水、融合、 冰晶等发生破裂，长期贮存后，丙泊酚脂质体同样保持良好的包封率和稳定性；并且，本发 明制备方法简单，适合于工业化大生产。
【附图说明】
[0052] 图1是丙泊酚的化学结构
[0053] 图2是丙泊酸氧化和聚合杂质（A :2, 6_二异丙基_1，4_苯醒；B:3, 3, 5, 5' -四异 丙基联苯酚）
[0054] 图3是实施例1. 1冻干粉复溶后的粒径及分布图
[0055] 图4是实施例2. 2冻干粉复溶后的粒径及分布图
[0056] 图5是实施例3. 3冻干粉复溶后的粒径及分布图
[0057] 图6是无刺激和无痛的丙泊酚脂质体的Zeta电位检测结果
[0058] 图7是无刺激和无痛的丙泊酚脂质体的洗脱曲线
【具体实施方式】
[0059] 本发明对无刺激和无痛的丙泊酚脂质体冻干制剂的制剂配方中各种辅料的用量 范围及制备工艺进行了筛选和验证。下面结合实施例对本发明作详细说明，但不仅限于下 列实例。
[0060] 1、无刺激和无痛的丙泊酸脂质体冻干制剂的制备实施例
[0061] (1)不同配比人工合成磷脂制备的无刺激和无痛的丙泊酚脂质体冻干制剂
[0062] 例 1. 1 处方：
[0064] 制备方法：
[0065] 步骤1 :将lg丙泊酚、21g二棕榈酰磷脂酰胆碱、7g二棕榈酰磷脂酰甘油和5g胆 固醇溶于无水乙醇中，搅拌使其溶解，然后将形成的溶液60°C水浴减压去除有机溶剂，制备 成含有丙泊酚的均匀脂质体薄膜；
[0066] 步骤2:在氮气保护下缓慢滴加注射用水至步骤1所得的脂质体薄膜中，在 10000r/min条件下高速分散5min，使磷脂膜洗脱并充分溶胀水合，然后用0. lmol/L NaOH 或HCL调节pH至7. 0,再进行过膜挤压或在压力为SOOBar条件下均质6次，得到均匀的丙 泊酚脂质体溶液；
[0067] 步骤3 :无菌条件下，将10g甘露醇溶于注射用水中，然后加入到丙泊酚脂质体中， 加注射用水定容，经0. 22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气，每瓶10mL分装在西林瓶中，-40°C 下预冻3h，-20 °C下一次升华26h，30 °C二次升华10h，取出，通氮气封瓶，即得。
[0068] 例 1. 2 处方：
[0071] 制备方法：
[0072] 步骤1 :将lg丙泊酚、32g二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、8g二肉豆蔻酰磷脂酰甘油和5g 胆固醇溶于氯仿中，搅拌使其溶解，然后将形成的溶液60°C水浴减压去除有机溶剂，制备成 含有丙泊酚的均匀脂质体薄膜；
[0073] 步骤2:在氮气保护下缓慢滴加注射用水至步骤1所得的脂质体薄膜中，在 10000r/min条件下高速分散5min，使磷脂膜洗脱并充分溶胀水合，然后用0. lmol/L NaOH 或HCL调节pH至7. 0,再进行过膜挤压或在压力为SOOBar条件下均质6次，得到均匀的丙 泊酚脂质体溶液；
[0074] 步骤3 :无菌条件下，将10g甘露醇溶于注射用水中，然后加入到丙泊酚脂质体中， 加注射用水定容，经0. 22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气，每瓶10mL分装在西林瓶中，-40°C 下预冻3h，-20 °C下一次升华26h，30 °C二次升华10h，取出，通氮气封瓶，即得。
[0075] 例 1. 3 处方：
[0076]
[0077] 制备方法：
[0078] 步骤1 :将lg丙泊酚、18g二棕榈酰磷脂酰胆碱、6g二肉豆蔻酰磷脂酰甘油和5g胆 固醇溶于无水乙醇中，搅拌使其溶解，然后将形成的溶液60°C水浴减压去除有机溶剂，制备 成含有丙泊酚的均匀脂质体薄膜；
[0079] 步骤2:在氮气保护下缓慢滴加注射用水至步骤1所得的脂质体薄膜中，在 10000r/min条件下高速分散5min，使磷脂膜洗脱并充分溶胀水合，然后用0. lmol/L NaOH 或HCL调节pH至7. 0,再进行过膜挤压或在压力为SOOBar条件下均质6次，得到均匀的丙 泊酚脂质体溶液；
[0080] 步骤3 :无菌条件下，将10g甘露醇溶于注射用水中，然后加入到丙泊酚脂质体中， 加注射用水定容，经0. 22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气，每瓶10mL分装在西林瓶中，-40°C 下预冻3h，-20 °C下一次升华26h，30 °C二次升华10h，取出，通氮气封瓶，即得。
[0081] (2)不同配比胆固醇制备的无刺激和无痛的丙泊酚脂质体冻干制剂
[0082] 例 2. 1 处方：
[0084] 制备方法：
[0085] 步骤1 :将lg丙泊酚、30g二棕榈酰磷脂酰胆碱、8g二棕榈酰磷脂酰甘油溶于异丙 醇中，搅拌使其溶解，然后将形成的溶液60°C水浴减压去除有机溶剂，制备成含有丙泊酚的 均匀脂质体薄膜；
[0086] 步骤2 :在氮气保护下缓慢滴加注射用水至步骤1所得的脂质体薄膜中，在8000r/ min条件下高速分散5min，使磷脂膜洗脱并充分溶胀水合，然后用0. lmol/L NaOH或HCL调 节pH至7. 0,再进行过膜挤压或在压力为SOOBar条件下均质6次，得到均匀的丙泊酚脂质 体溶液；
[0087] 步骤3 :无菌条件下，将10g甘露醇溶于注射用水中，然后加入到丙泊酚脂质体中， 加注射用水定容，经0. 22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气，每瓶10mL分装在西林瓶中，-45°C 下预冻2h，-25 °C下一次升华30h，30 °C二次升华10h，取出，通氮气封瓶，即得。
[0088] 例 2. 2 处方：
[0091] 制备方法：
[0092] 步骤1 :将lg丙泊酚、20g二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、5g二肉豆蔻酰磷脂酰甘油和5g 胆固醇溶于氯仿中，搅拌使其溶解，然后将形成的溶液60°C水浴减压去除有机溶剂，制备成 含有丙泊酚的均匀脂质体薄膜；
[0093] 步骤2:在氮气保护下缓慢滴加注射用水至步骤1所得的脂质体薄膜中，在 12000r/min条件下高速分散5min，使磷脂膜洗脱并充分溶胀水合，然后用0. lmol/L NaOH 或HCL调节pH至7. 0,再进行过膜挤压或在压力为SOOBar条件下均质6次，得到均匀的丙 泊酚脂质体溶液；
[0094] 步骤3 :无菌条件下，将10g甘