使用脉冲电流电镀降低葡萄糖传感器氧响应并减少电极边缘生长的制作方法
【专利说明】使用脉冲电流电镀降低葡萄糖传感器氧响应并减少电极边 缘生长
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请根据119(e)条的规定要求2013年1月22日提交的美国临时申请第 61/755, 345号的优先权并且根据第120条的规定要求2013年2月27日提交的美国专利申 请第13/779, 584号的优先权，上述美国临时申请和专利申请的全部内容通过引用并入本 文。
技术领域
[0003] 本发明涉及分析物传感器，例如，在糖尿病管理中有用的葡萄糖传感器（以及用 于该葡萄糖传感器的电极）。
【背景技术】
[0004] 电化学传感器通常用于检测或测量诸如葡萄糖之类的体内分析物的浓度。通常， 在这样的分析检测系统中，分析物（或者源自分析物的物种）是电活性的并且在传感器的 电极处产生可检测的信号。所述信号随后与生物样本中分析物的存在或浓度相关。一些常 规的传感器中提供的酶与待测量的分析物发生反应，该待测量的分析物是电极处的定量或 定性反应的副产物。在一种常规的葡萄糖传感器中，固定的葡萄糖氧化酶催化葡萄糖的氧 化以形成过氧化氢，过氧化氢随后通过一个或多于一个电极由电流测量值（例如，电流的 变化）进行定量。
[0005] 多种电化学葡萄糖传感器是多层的，包括在各种不同的材料层顶部的电极和/或 用各种不同的材料层涂覆的电极。多层传感器具有很多理想的的特性，包括：这种传感器 的功能特性可以通过改变一些设计参数（例如，内层的数量、层厚度、电极面积或结构等） 进行量身定制。这种多层传感器的构造需要复杂的处理步骤，例如，所述处理步骤确保各种 不同的材料层展现出合适的功能特征、具有统一的一致性以及适于粘附至构成稳定传感器 叠层的材料组。在这种情况下，一些电镀工艺可导致所镀的电极具有不均匀的表面，例如， 电极表现出电极边缘的过量生长。这种边缘生长随后可使涂覆到该电极的后续材料层不均 匀，这种现象似乎会产生一些不理想的葡萄糖传感器现象（包括分层、传感器信号可变和 尚氧响应）。
[0006] 本领域亟需可提供具有多种理想特征的多层电流型传感器的方法和材料，所述理 想特征例如稳定性和优化的氧响应以及制造这些传感器的改善的制造工艺。
【发明内容】
[0007] 本文公开的本发明涉及使用脉冲电镀工艺或根据脉冲电镀工艺形成的电极，适当 地选择产生非常理想的电极形态的脉冲电镀工艺。根据这些工艺形成的电极可展现出高表 面面积比例（SAR)，有益地，同时避免电极边缘生长（已经观测到在用于产生高表面面积比 例的常规电镀方法中发生的一种现象）。因此，本文公开的脉冲电镀工艺可以产生具有提高 的表面面积比例而通常不会同时增加边缘生长的电极。任选地具有低边缘区域（由这些工 艺产生）的电极可以使用一种或多于一种组合物涂覆，从而形成相对平滑和/或均匀的多 层分析物传感器装置或用于相对平滑和/或均匀的多层分析物传感器装置。
[0008] 本文公开的脉冲电沉积工艺可以用于产生具有多种理想的材料特性的电极。因而 它们可用于电流型葡萄糖传感器，例如由糖尿病个体所佩戴的那些传感器。常规的（现有 技术）传感器电极电镀工艺可产生沿着外部边缘具有过量铂沉积（边缘生长）的电极或可 产生可使通常涂覆在这样结构的多层电流型传感器上方的材料层不均匀的电极结构。这样 的不规则特征可导致传感器具有不理想的特征，包括例如传感器信号变化和高氧响应。相 反地，通过本文公开的脉冲工艺制成的电极可展现出更为平坦的形态，例如通过在电极边 缘相对较小的铂黑生长表征。如下面所述，当本发明的电极适用于多层葡萄糖传感器时，所 产生的葡萄糖传感器可展现出使下述已知的现象减少，所述现象为在具有非常不规则形态 的电极的传感器中混淆精确葡萄糖检测，例如，传感器信号变化和传感器氧响应。
[0009] 本文公开的本发明具有多个方面。一种示例性的方面是使用包括多个电流脉冲的 (电沉积）工艺形成（铂黑）电极（组合物）的方法。如下面实施例所示，本文公开的脉 冲沉积工艺可以定制为形成所选择的具有选定材料特性的电极，这使所述电极作为多层电 流型葡萄糖传感器中的电极特别有用。例如，通过这些脉冲电沉积工艺产生的（铂）电极 (组合物）可展现出比例如通过采用恒定电流工艺产生的铂电极组合物少的边缘生长从而 产生可与之相媲美的电极表面面积比例。如图6所示，电沉积工艺可产生主要为平面材料 层形式的铂组合物，所述材料层是由该材料层的边缘或脊部围绕（例如，邻接组合物沉积 的井部的脊部）。与通过使用恒定电流的常规电沉积工艺形成的电极相比，在脉冲电镀电 极中，边缘区域的层的高度/厚度可以相对较小，并且可以是不形成边缘的铂组合物的层 的厚度的不到两倍。当用于电流型葡萄糖传感器时，使用脉冲电沉积产生的本发明的相对 均匀的电极结构可展现出非常理想的氧响应曲线。例如，使用脉冲电镀工作电极制成的葡 萄糖传感器可以响应氧浓度的变化甚至在极低的氧水平下而几乎不展现出信号波动。相反 地，具有相同SAR的使用常规恒定电流电镀形成的电极制成的传感器在400mg/dl的葡萄糖 溶液中氧水平从5%到0. 1%变化时显示出多达40%的信号下降。
[0010] 在本发明中，（铂）电极（组合物）优选地由下述工艺形成：所述工艺包括使用多 个电流脉冲（例如，至少50个、100个、150个、200个或250个电流脉冲）（在井部）沉积铂 黑。适当地，电流以一些波形施加，例如以单相波、双相波和/或多相波。用于本发明的电 流脉冲可以是相同的持续时间或不同的持续时间。脉冲的持续时间通常从0. 5秒和/或高 达10秒（例如，从1秒和/或高达5秒）。本发明还可在脉冲方法中使用不同量的电流。 例如，脉冲的至少一种电流密度是从-191A/m2和/或高达-267A/m2 (例如，下述"开启时间" 电流）。在本发明的一些方面，脉冲的至少一种电流密度是从0和/或高达25A/m2(例如， 也在下文讨论的"关闭时间"或"休息时间"电流）。
[0011] 本发明的另一方面涉及分析物传感器装置，适当地，包括脉冲电镀（铂）电极（组 合物）（固定在基板所包含的井部中）。铂（组合物）的结构可以形成为包括中央平坦区域 和适当围绕中央平坦区域的类似边缘和/或脊部的区域（参见，例如，图6)。边缘处铂黑层 的厚度或高度可以是中央平坦区域铂黑层的平均厚度的不到2倍。井部可包括唇部，该唇 部围绕井部；铂黑组合物的边缘区域可以位于井部的唇部之下（参见，例如，图19B)。通常 电极的中央平坦区域和边缘区域包括铂的枝状物。电沉积铂黑层可形成传感器中工作电极 的电活性表面。本发明的传感器通常可包括涂覆在工作电极上方的附加材料层，例如分析 物检测层（例如，设置在工作电极上方，在分析物存在的情形下可检测地改变工作电极处 的电流），和/或分析物调节层（例如，设置在分析物检测层的上方，可调节穿过该分析物调 节层的分析物的扩散）。
[0012] 本发明的另一方面是检测例如位于哺乳动物体内的分析物的方法。通常该方法包 括：将具有本文公开的脉冲电镀电极的分析物传感器植入哺乳动物体内（例如，糖尿病个 体的组织间隙）。本领域技术人员可检测工作电极处电流的改变，例如，在分析物存在的情 形下。随后，本领域技术人员可以将电流的改变与分析物的存在相关，从而检测出分析物。 尽管本发明的典型实施方式属于葡萄糖传感器，但本文公开的电极结构可适用于本领域已 知的多种元件/设备。
[0013] 根据接下来具体的描述，本发明的其他目的、特征和优势对本领域技术人员将变 得明显。然而，应理解，具体的描述和特定的实施例，尽管指示了本发明的一些实施方式，是 作为示例而非限制给出。在不脱离本发明实质的情况下，可以在本发明的范围内作出多种 变化和变形，并且本发明包括所有这样的变形。本发明的一个方面的优选特征和特点，本领 域技术人员会同样应用于变异的修改的其他方面。
【附图说明】
[0014] 图1提供了表征通过Zygo干涉仪测量的铂电极边缘生长的数据。㈧：脉冲电镀 工作电极（WE)，边缘生长（EG) = 4 μ m ; (B)，Enlite标称非脉冲电镀WE，EG = 15 μ m。在 本说明书中，"Enlite"和"Enlite标称"以及类似物指的是使用通过恒定电流的常规电沉 积工艺（即，非脉冲电镀方法）制成的特定尺寸和设计的电极。具有使用常规电沉积工艺 制成的"Enlite标称"电极的这样的对比公开强调了本文公开的脉冲电流电极方法和材料 的理想特征。
[0015] 图2提供了用于本发明实施方式的脉冲电镀变量的示意图，包括波形、电流、开启 时间、关闭时间以及周期数。
[0016] 图3提供了显示使用不同工艺参数电镀的电极的边缘生长相对于表面面积比例 (SAR)的数据表。五个蓝色方形是同时显示出足够高的SAR和显著降低的边缘生长的电极。 用于这些电极的条件在下面实施例中的表1中标出。这些条件通常用于持续型葡萄糖传感 器电极的脉冲电流电镀。
[0017] 图4提供了根据脉冲电镀方法和Enlite标称电镀方法（即，非脉冲电镀方法）的 WE SAR数据的箱形图。
[0018] 图5提供了显示使用不同脉冲电镀参数的脉冲电镀电极的边缘生长的数据的箱 形图。
[0019] 图6提供了显示同一放大率下WE比较的扫描电子显微镜（SEM)图片：左侧，脉冲 电镀Enlite电极（-75 μ A，开启2秒，关闭2秒，150周期），右侧，标称Enlite非脉冲电镀 电极。
[0020] 图7提供了显示同一放大率下WE比较的SEM图片：左侧，脉冲电镀Enlite电极 (-75 μ A，开启2秒，关闭2秒，150周期），右侧，标称非脉冲电镀Enlite电极。
[0021] 图8提供了显示具有化学层的脉冲电镀（上）和标称非脉冲电镀（下）Enlite板 的横截面的图片。
[0022] 图9提供了显示脉冲电镀WE的横截面的图片。
[0023] 图10提供了图示可适于与本发明的实施方式一起使用的一种皮下传感器插入套 件、遥测特征监测发送器设备以及数据接收设备、元件的透视图。
[0024] 图11提供了可用于在本发明实施方式中测量电流的恒电位器的示意图。如图 11所示，恒电位器300可包括运算放大器310,运算放大器310电路连接成具有两个输入： Vset和Vmeasured。如图示，Vmeasured是参比电极和工作电极之间的电压的测量值。另 一方面，Vset是工作电极和参比电极之间的理想的期望电压。测量对电极和参比电极之间 的电流，产生恒电位器输出的电流测量值（isig)。
[0025] 图12显示了由多个平面分层元件形成的电流型分析物传感器的图示。
[0026] 图13提供了来自由各种不同脉冲电镀方法和非脉冲（标称）电镀方法制成的电 极的Isig 100mg/dl葡萄糖，5% 02的箱形图。
[0027] 图14提供了来自各种不同脉冲电镀方法和非脉冲（标称）电镀方法制成的电极 的背景电流传感器第1天数据的箱形图。
[0028] 图15提供了 02响应5%到1%以及在由各种不同脉冲电镀方法和非脉冲（标称） 电镀方法制成的电极中的不同葡萄糖浓度的数据的箱形图。
[0029] 图16提供了 02响应5%到0. 1%以及在由各种不同脉冲电镀方法和非脉冲（标 称）电镀方法制成的电极中的不同葡萄糖浓度的数据的箱形图。
[0030] 图17提供了由各种不同脉冲电镀方法和非脉冲（标称）电镀方法制成的电极上 温度的影响（每华氏度的信号变化）的箱形图。
[0031] 图18提供了由各种不同脉冲电镀方法和非脉冲（标称）电镀方法制成的电极上 传感器醋氨酚干扰的影响的箱形图。
[0032] 图19提供了显示形成在设置于聚酰亚胺基板内的井部的电沉积铂电极的比较的 照片。图19A显示了不使用脉冲电流的常规工艺形成的电极（注意井部的边缘上的枝状物 生长）。图19B显示了使用脉冲电流的电沉积工艺形成的电极（注意沉积的铂的边缘是位 于井部的唇部之下）。
[0033] 图20提供了显示使用持续电流（即，无脉冲）（右控制板，显示边缘生长和断裂） 电镀的对电极（CE)和具有化学层的脉冲电镀WE(左控制板，显示没有边缘生长并且没有断 裂）的比较的照片。
【具体实施方式】
[0034] 除非另外限定，本文所用的所有专门术语、符号和其他科学术语或专门名词意在 具有本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义。为了清楚和/或促进参考起见，在 一些情形下，本文对具有通常理解的含义的术语作出定义，且本文中这些定义的内容不应 当必然地理解为表示与本领域一般理解的实质区别。本文所描述或引用的许多技术和方法 是本领域技术人员熟知的和使用传统方法通常所采用的。
[0035] 本说明书和相关权利要求中限定的涉及能够通过整数之外的数值表征的所有数 量（例如，厚度）应理解为是由术语"约"修正。在提供数值范围的情形下，应理解每个介 于中间的数值，到下限的十分之一除非内容清楚另外限定，在该范围的上限和下限之间以 及在该陈述的范围内的任何其他陈述的或介于中间的数值，应包含在本发明内。这些较小 范围的上限和下限可独立地包括在所述较小的范围内，并且也包括在本发明的内，受所陈 述的范围的任何特别排出的限值的限定。在所陈述的范围包括所述限值的一者或二者的情 形下，排除哪些所包含的限值中的一者或两者的范围也包括在本发明内。而且，本文提到的 所有出版物通过引用并入本文以公开和描述与引用的出版物有关的方法和/或材料。引用 了本文所引用的出版物在本申请的申请日以前的公开内容。本文不被理解为承认发明人由 于在先的优先权日期或在先的发明日期而无权享有先于所述出版物的权利。此外，实际的 出版日期可能与显示的日期不同，需要独立地验证。
[0036] 如下面具体讨论，本发明的各个方