让所添加 的材料完全溶解并且使用去离子水使容积达到1000ml。
[0112] 图3显示了各种不同条件下WE电镀的SAR和边缘生长。图中央的五个方形是同 时显示足够高的SAR和显著减少的边缘生长的电极。这些电极所使用的条件在下面的表1 中标出。这些条件对持续型葡萄糖传感器电极的脉冲电流电镀有用。
[0113] 表1 :产生理想的SAR和边缘生长的脉冲电镀条件
[0116] 为了探索和改善脉冲电镀的条件，包括基底的传感器板使用表2所示的设置在 Gramry上进行脉冲电镀。在该表中，包括了使用常规电镀技术（恒定电流）制成的WE的SAR 以用于对照。两个脉冲电镀条件产生了与常规（恒定电流）电镀的SAR匹配的SAR(图4)。 当以-80 μ A电镀时，观测到边缘生长明显更高，而SAR与在-75 μ A进行电镀没有统计学上 的不同（图4和图5)，因此对于所有后续电镀矩形Enlite工作电极（用于Medtronic' s Enlite?葡萄糖传感器的那些工作电极）的实验选择-75 μ A的电流。较大的电极和/或 分布式的电极通常要求较高的电流。常规（恒定电流）电镀产生大约15 μπι到20 μπι的边 缘生长（图1Β)。
[0117] 表2.脉冲电镀的设置
[0118]
[0119] 图6和图7是电镀工作电极的远端的扫描电子显微镜（SEM)图片。在同一放大率， 脉冲电镀电极具有显著减少的边缘生长和更均匀的外观。图8显示了 WE柱BTS测试的横 截面。脉冲电镀铂具有较短的枝状物，但该枝状物的数量比使用恒定电流的常规"Enlite 标称（nominal)"电镀工艺更多。这解释了脉冲电镀电极上足够高的SAR。
[0120] 在标称电镀的Enlite板上（图8)，底部是较密且较小特征的薄层，从该层上生出 大的枝状物。在电极边缘，枝状物生长出巨大的高度和宽度（图6,右）。脉冲电镀铂（图 9)显示了较小特征的较厚层并且在电极的中央或边缘上没有大的枝状物。脉冲电镀电极上 的边缘生长保持在聚酰亚胺绝缘体的高度之下（对于Enlite板是5 μ m，对于短的无管板是 7 μπι)，除了可能在两个远端角落上之外。脉冲电镀电极的远端角落上的边缘生长显著低于 Enlite标称电镀的传感器。
[0121] 电极形状对脉冲电镀的影响
[0122] 具有相同WE几何面积但不同WE外观比例的衬底使用相同设置的脉冲电 镀：-75 μ A、开启2秒、关闭2秒、150周期。这些衬底在表3中列出。LS02是在同一板上具 有4个不同外观比例和2个电极尺寸的特定工程衬底。
[0123] 表3.具有不同WE外观比例的衬底板
[0125] SAR在相同尺寸但不同外观比例的电极上没有统计学上的不同。考虑到Enlite聚 酰亚胺绝缘体比短的无管或TLS 02板薄2 μ m，以及边缘生长是围绕WE从聚酰亚胺绝缘体 的表面测量的铂边缘生长的高度，脉冲电镀边缘生长在各分组中没有明显不同。
[0126] 示例性的传感器构建
[0127] 传感器中的每一个构建在短的无管板上（表4)。脉冲电镀是在Gamry Potentiostat MultiEchem8workstation 上执行，每次一个 WE。随后使用 Enlite 标称设置 在生产电镀设备上电镀CE和RE。用于Enlite标称控制组的全部电极是在生产电镀设备上 电镀。其余的传感器制造，组装和杀菌遵循Enlite标准制造和组装步骤。"2X可渗透GLM" 指的是具有标准Enlite传感器所用的GLM的渗透率的两倍的葡萄糖限制聚合物。
[0128] 表4.不同条件下构建的传感器
[0130] SITS 测试
[0131] 表4中的每组五个传感器通过SITS进行测试。计算出关键性能参数并且在图13 至图18中显示。脉冲电镀传感器显示出比对比的对照电极高的信号和高的第1天背景电 流。脉冲电镀传感器还具有比对比的对照电极低的醋氨酚干扰或者与对比的对照电极类似 的醋氨酚干扰。脉冲电镀WE的最突出的特征是02响应。所有的脉冲电镀传感器具有比对 比的对照组更缓和的氧响应（图15和图16)。当氧水平从5%变为极低的0. 1%时，对比的 对照组的氧响应不再"相反"并且传感器信号变得非常低。在此〇2水平，与5%氧的信号相 比，脉冲电镀传感器具有平均小于5%的信号变化。这是很大的优势，因为人体的氧水平易 受变化影响，并且持续型葡萄糖传感器的信号应精确反映体内葡萄糖水平，而不是氧水平。
[0132] 不容易理解为什么脉冲电镀抑制氧响应。不受到特定理论或作用机制的限制，一 种可能的原因是因为在脉冲电镀WE上几乎消除了边缘生长，化学层的厚度更加均匀。本文 公开的葡萄糖传感器的实施方式包括设计为限制葡萄糖的扩散而不限制氧扩散到电极表 面（从而使葡萄糖和WE上涂覆的葡萄糖氧化酶之间的反应是葡萄糖限制的）的GLM层。在 使用恒定电流电镀的WE上（标称Enlite GLOBAL电镀），在边缘生长的位置存在非常薄的 GLM区域，这使得电极侧上的局部葡萄糖浓度变得比所设计的传感器处理浓度高得多。高的 局部葡萄糖浓度可以耗尽可用的氧，使得WE表面上的反应是氧限制的而不是葡萄糖限制 的。WE的脉冲电镀消除了 GLM薄区域，这可能是传感器信号对氧水平变化具有缓和响应的 原因。而且，当使用非脉冲电镀方法形成邻近的多个电极（例如，WE和RE)时，如果边缘生 长太高，就有使这些电极短路的风险，因为边缘生长也可以横向生长。应理解，本发明不限 于所描述的特定实施方式，当然，所述实施方式可发生改变。还应理解，本文使用的术语仅 为了描述特定实施方式，而无意进行限定，因为本发明的范围仅由所附的权利要求限定。在 优选实施方式的描述中，参考作为其一部分的附图，并且所述附图是以举例说明可实施本 发明的【具体实施方式】的方式显示。还会理解，在不背离本发明的范围的情形下可以使用其 他实施方式并且可以作出结构变化。
[0133] 尽管所述描述和具体实施例说明了本发明的一些实施方式，但是所述描述和具体 实施方式是以举例说明而非限制的方式给出。在不背离本发明实质的情况下，可以在本发 明的范围内做出多种变化和变形，并且本发明包括所有这些变形。
【主权项】
1. 一种分析物传感器装置，所述分析物传感器装置包括： 基板，所述基板包括井部； 铂组合物，所述铂组合物设置在所述井部内，其中： 所述铂组合物是作为电沉积铂黑层设置于所述井部内，包括具有第一厚度的中央平坦 区域和围绕所述中央平坦区域的具有第二厚度的边缘区域或者已经使用脉冲电镀工艺进 行了电沉积； 所述边缘区域中的铂黑层的平均厚度是所述中央平坦区域的铂黑层的平均厚度的不 到两倍； 所述中央平坦区域和所述边缘区域包括铂的枝状物；以及 所述电沉积铂黑层形成工作电极的电活性表面； 分析物检测层，所述分析物检测层设置在所述工作电极上方，其中所述分析物检测层 在分析物存在的条件下可检测地改变工作电极处的电流；以及 分析物调节层，所述分析物调节层设置在所述分析物检测层上方，其中所述分析物调 节层调节穿过该分析物调节层的分析物的扩散。2. 根据权利要求1所述的分析物传感器装置，其中： 所述井部包括围绕该井部的唇部；以及 所述铂黑组合物的边缘区域位于所述井部的唇部之下。3. 根据权利要求1或2所述的分析物传感器装置，其中所述中央平坦区域中的铂黑层 的平均厚度为1μm至10μm。4. 如上述权利要求中任一项所述的分析物传感器装置，其中： 所述分析物检测层包括葡萄糖氧化酶； 所述分析物传感器装置是电流型葡萄糖传感器； 所述电流型葡萄糖传感器在包含l〇〇mg/dl葡萄糖和5%氧的溶液中产生第一信号； 所述电流型葡萄糖传感器在包含l〇〇mg/dl葡萄糖和0. 1 %氧的溶液中产生第二信号； 以及 所述第一信号和所述第二信号相差少于10%。5. 根据上述权利要求中任一项所述的分析物传感器装置，其中所述井部是矩形的或圆 形的。6. 根据上述权利要求中任一项所述的分析物传感器装置，其中： 所述工作电极是由以阵列形式设置在基底层上的多个导电部件形成； 所述导电部件包括直径为1ym到100μL?的圆盘；以及 所述导电部件的阵列连接至电导管。7. 根据上述权利要求中任一项所述的分析物传感器装置，其中： 所述基板包括以单元的形式聚集在一起的多个参比电极、多个工作电极和多个对电 极，所述单元基本由一个工作电极、一个对电极和一个参比电极组成； 聚集的单元以重复的单元的模式在基板上纵向分布。8. 根据上述权利要求中任一项所述的分析物传感器装置，其中所述装置包括当植入体 内时适于接触组织界面的生物相容材料。9. 根据上述权利要求中任一项所述的分析物传感器装置，其进一步包括： 处理器； 计算机可读程序代码，所述代码具有指令，当运行所述指令时使所述处理器执行下述 操作： 评价从所述工作电极获取的电化学信号数据；以及 基于从所述工作电极获取的电化学信号数据计算分析物浓度。10. -种制造分析物传感器装置的方法，所述方法包括： 提供由介电材料的平面片形成的基板并且在该基板中设置井部； 在所述基板的井部内形成工作电极，其中所述工作电极包括由电沉积工艺形成的铂组 合物，所述电沉积工艺包括使用多个电流脉冲在所述井部内沉积铂黑以使： a) 所述铂组合物包括具有第一厚度的中央平坦区域和围绕所述中央平坦区域的具有 第二厚度的边缘区域；以及 b) 所述边缘区域中的铂黑层的平均厚度是所述中央平坦区域的铂黑层的平均厚度的 不到两倍； 在所述工作电极上形成分析物检测层，所述分析物检测层在分析物存在的条件下可检 测地改变工作电极处的电流；以及 在所述分析物检测层上形成分析物调节层，其中所述分析物调节层调节穿过该分析物 调节层的分析物的扩散； 从而形成所述分析物传感器装置。11. 根据权利要求10所述的方法，其中： 所述铂组合物是由下述工艺形成，所述工艺包括使用多个，至少50、100或150的电流 脉冲在所述井部内沉积铂黑； 所述电流是以波的形式施加； 脉冲的持续时间是1秒到5秒；和/或 脉冲的电流是-60μA到-100μA或者0μA到10μA。12. 根据权利要求10或11所述的方法，其中： 所述分析物传感器装置是电流型葡萄糖传感器； 所述电流型葡萄糖传感器在包含l〇〇mg/dl葡萄糖和5%氧的溶液中产生第一信号； 所述电流型葡萄糖传感器在包含l〇〇mg/dl葡萄糖和0. 1 %氧的溶液中产生第二信号； 以及 所述第一信号和所述第二信号相差少于10%。13. 根据权利要求10到12中任意一项权利要求所述的方法，其中： 所述基板形成为使所述井部包括围绕该井部的唇部； 所述铂黑组合物的边缘区域位于所述井部的唇部之下。14. 根据权利要求10至13中任意一项权利要求所述的方法，所述方法进一步包括： 在所述基板上形成工作电极、对电极和参比电极； 在所述基板上形成多个触片；以及 在所述基板上形成多个电导管；15. 根据权利要求10至14中任意一项权利要求所述的方法，其中： 所述工作电极形成为设置在所述基板上的导电部件的阵列； 所述导电部件是圆形的并且直径为10ym至400μL?;以及 所述阵列包括至少10个导电部件。16. 根据10至15中任意一项权利要求所述的方法，其中，所述方法包括：形成以单元 的形式聚集在一起的多个工作电极、对电极和参比电极，所述单元基本由在基板上形成的 一个工作电极、一个对电极和一个参比电极组成；以及 聚集的单元是以重复的单元的模式在基板的至少一个纵向臂上纵向分布。17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述电沉积工艺选择为在中央平坦区域中产生 平均厚度为1ym至10μL?的钼黑层。18. 根据10至16中任意一项权利要求所述的方法，其中： 所述分析物检测层包括葡萄糖氧化酶； 所述装置包括设置在所述分析物检测层和所述分析物调节层之间的促粘层；和/或 所述分析物调节层包括具有中心链和连接至所述中心链的多个侧链的亲水性梳状共 聚物，其中至少一个侧链包括硅树脂基团。19. 一种传感器电极（配置），所述传感器电极（配置）包括： 基板，所述基板包括井部； 铂组合物，所述铂组合物设置在所述井部内，其中： 所述铂组合物作为电沉积铂黑层设置在所述井部内，包括具有第一厚度的中央平坦区 域和围绕所述中央平坦区域的具有第二厚度的边缘区域； 其中，所述边缘区域中的铂黑层的平均厚度是所述中央平坦区域的铂黑层的平均厚度 的不到两倍或者所述铂黑已经通过使用多个电流脉冲的方法进行了沉积； 所述中央平坦区域和所述边缘区域包括铂的枝状物；以及 所述电沉积铂黑层形成电极的电活性表面。20. -种检测哺乳动物体内分析物的方法，在所述哺乳动物体内已植入权利要求1至9 中任意一项所述的分析物传感器，所述方法包括： 在分析物存在的情形下检测所述工作电极处的电流变化；以及 将所述电流的变化与分析物的存在相关。21. -种包括铂黑的电极，所述铂黑已经使用脉冲电镀工艺或通过使用多个电流脉冲 的方法进行了沉积。
【专利摘要】本发明公开了具有下述电极的电流型葡萄糖传感器，所述电极通过使用脉冲电镀工艺由电极沉积铂黑形成。这可产生相对平滑的三维金属结构，所述结构有助于传感器可靠性和稳定性。本发明的实施方式提供了具有这种均匀电极结构的分析物传感器以及用于制造(以及使用)这些传感器电极的方法。这样的电极可用于由糖尿病个体佩戴的电流型葡萄糖传感器。
【IPC分类】A61B5/1486, C25D5/18, G01N33/573, A61B5/145
【公开号】CN105307567
【申请号】CN201380074228
【发明人】黄廷, 阿斯温·K·拉奥, 拉吉夫·什哈, 杨庆玲
【申请人】美敦力迷你迈德公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2013年5月24日
【公告号】CA2897727A1, EP2948057A1, WO2014116293A1