一种含有他达拉非的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有他达拉非的药物组合物及其片剂的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 研究显示，在40岁W上的男性中约有一半的个体患有勃起功能障碍（邸)，严重 地影响到其生活质量。针对邸发病机制，国内外专家学者从多角度进行了较为深入的研 究。尤其是在信号转导通路的层面已取得重大研究成果，现已证实NO-cGMP信号通路是 ED发病的关键通路。该研究成果也已应用于临床，作为对环磯酸鸟巧（cGMP)特异的5 型磯酸二醋酶（PDE5)选择性抑制剂如西地郝非、他达拉非用于治疗邸均取得了显著的 临床效果。
[0003] 他达拉非灯adalafil)是一种可逆的、选择性PDE5抑制剂，由礼来公司开发治疗男 性勃起功能障碍巧D) ,2003年11月23日经FDA批准上市，化学名为化R-12aR)-6-(l，3-苯 并二恶茂-5-基）-2-甲基-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氨化化嗦并[Γ，2'-1，6]-化巧并巧，4-b] 剛巧-1,4-二丽，结构如下：
他达拉非的作用机制为：当有性刺激导致阴茎海面体局部释放一氧化氮时，PDE5受到 他达拉非抑制，使阴茎血管及海绵体平滑肌细胞内cGMP水平提高，从而导致海绵体平滑肌 松弛，动脉血流入，阴茎充血、坚硬、勃起。如无性刺激，他达拉非不发生作用。
[0004] 他达拉非为难溶性药物，美国专利No. 6841167公开其在25°C时在水中的溶解度 为2μg/ml，所W其具有较低的溶解速度及较低的生物利用度。因此，针对他达拉非的药物 制剂在提高药物的生物利用度的研究，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性性功能 障碍尤为重要。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种新的含有他达拉非的药物组合物，该含有他达拉非的药 物组合物制备的药物制剂，具有总杂质、单杂含量变化小，溶出度好的优点。
[0006] 本发明的另一个目的在于提供一种含有他达拉非的药物组合物的制备方法，该方 法适合工业生产。
[0007] 具体而言，本发明提供了： 一种含有他达拉非的药物组合物，所述药物组合物含有：他达拉非、己基纤维素、 1，2-丙二醇碳酸醋、α-居丙基目-环糊精。
[0008] 所述的含有他达拉非的药物组合物为片剂。
[0009] 所述的含有他达拉非的药物组合物，各组分的重量比为： 他达拉非 10~30重量份 1，2-丙二醇碳酸醋 3^5重量份 己基纤维素 30~60重量份 α-居丙基目-环糊精 5^10重量份。
[0010] 所述的〇-居丙基目-环糊精的取代度为4.7、5.7、7.0、14，优选5.7。
[0011] 所述的含有他达拉非的药物组合物，还包括填充剂、崩解剂、润滑剂。
[0012] 所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或 几种。
[0013] 所述的崩解剂选自干淀粉、駿甲基淀粉钢、低取代居丙基纤维素、聚维丽Κ30、交联 駿甲基纤维素钢中的一种或几种。
[0014] 所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镇中的一种或几种。
[0015] 所述的含有他达拉非的药物组合物制备成片剂，其制备方法包括W下步骤： (1) 将己基纤维素溶于无水己醇中，取他达拉非、1，2-丙二醇碳酸醋混悬于上述溶液 中，将此混悬液倾入α-居丙基目-环糊精的己醇溶液中，然后将混液喷雾干燥，除去无水 己醇，得他达拉非微囊； (2) 将步骤（1)所得的他达拉非微囊与填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，加入聚维丽 Κ30制成适宜软材，20目筛制粒； (3) 润滑剂、崩解剂与步骤（3)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
[0016] 本发明与现有技术相比具有W下优点和积极效果： 1、本发明的产品稳定性好，溶出完全。
[0017] 2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
【具体实施方式】
[0018]W下通过【具体实施方式】的描述对本发明作进一步说明，但送并非是对本发明的限 巧||，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可W做出各种修改或改进，但是只要不脱离本 发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0019] 本发明所述他达拉非为按照中国专利申请201310518973.X实施例1方法制备； 1,2-丙二醇碳酸醋购自泰兴市泰达精细化工有限公司；己基纤维素购自广州市南加化工 有限公司；α-居丙基目-环糊精购自山东新大生物科技有限公司。
[0020] 试验方法 【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
[0021] 色谱条件与系统适用性试验用辛烷基娃焼键合硅胶为填充剂（4. 6 mmX250mm，5化）；W己腊-水-Η氣己酸（35:65:0. 01)为流动相；检测波长为285皿。取 对照品溶液50ml置锥形瓶中，加入5mol/L氨氧化钢溶液0. 5ml，混匀，静置30min，用Η氣 己酸调节抑值至7. 0,取10μ1注入液相色谱仪，记录色谱图。他达拉非峰与异构体峰(相 对保留时间约为1. 2)分离度不得小于3,他达拉非拖尾因子应不大于1. 5。
[0022] 测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于他达拉非25mg)， 置100ml量瓶中，加己腊-水（50:50)溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液 10μ1注入液相色谱仪，记录色谱图；另取他达拉非对照品，同法测定。按外标法W峰面积 计算，即得。
[0023] 【有关物质】取含量测定项下的细粉适量，精密称定，加己腊-水（50:50)溶解并定 量稀释制成每1ml中约含他达拉非2. 5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量 取适量，用己腊-水（50:50)定量稀释制成每1ml中约含2. 5μκ的溶液，作为对照溶液。照 含量测定项下的色谱条件，取对照溶液?〇μ1，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分 色谱峰的峰高约为满量程的5%~10% ;再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μ1，分别 注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
[0024] 【溶出度】取本品，照溶出度测定法冲国药典2010年版二部附录XC第二法)，W 0. 5%十二烷基硫酸钢溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经10分钟 时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液（1);经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取 续滤液作为供试品溶液（2);另取含量测定项下对照品溶液，用溶出介质定量稀释制成每 1ml中约含16μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附 录VD)测定。用辛烷基娃焼键合硅胶为填充剂（4. 6mmX250mm，5化);W甲醇-水（50:50) 为流动相；检测波长为225nm;流速为每分钟2. 0ml;柱温为4(TC。精密量取对照品溶液 50μ1，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于2. 0%。他达拉非拖尾因子应不大于 1. 5。精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外 标法W峰面积计算每片的溶出量。
[00巧]试验例1 ;处方筛选试验 分别取他达拉非20g(含量99. 9%，总杂0. 13%，RRT=1. 17杂质未检出），按下述处方(见 表1)制得含有他达拉非片，检测溶出度及有关物质，结果见表2 : 表1他达拉非处方(单位；g)
处方1制备方法：将他达拉非与微晶纤维素、聚维丽K30、駿甲基淀粉钢混合均匀，再加 入硬脂酸镇混合，压制成片。
[002引处方2制备方法： (1) 将己基纤维素溶于无水己醇中，取他达拉非、混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入 α-居丙基目-环糊精的己醇溶液中，然后将混液喷雾干燥，除去无水己醇，得他达拉非微 囊； (2) 将步骤（1)所得的他达拉非与微晶纤维素、1/2处方量的駿甲基淀粉钢、2/3处方量 的硬脂酸镇混合均匀，加入聚维丽Κ30制成适宜软材，20目筛制粒； (3) 1/2处方量的駿甲基淀粉钢、1/3处方量的硬脂酸镇与步骤（3)所得的干颗粒混 匀，压片，得他达拉非片剂。
[0027] 处方3-7制备方法： (1)将己基纤维素溶于无水己醇中，取他达拉非、1，2-丙二醇碳酸醋混悬于前述溶液 中，将此混悬液倾入α-居丙基目-环糊精的己醇溶液中，然后将混液喷雾干燥，除去无水 己醇，得他达拉非微囊；再按一般工艺压片。
[002引 似将步骤（1)所得的他达拉非与微晶纤维素、1/2处方量的駿甲基淀粉钢、2/3处 方量的硬脂酸镇混合均匀，加入聚维丽Κ30制成适宜软材，20目筛制粒； (3) 1/2处方量的駿甲基淀粉钢、1/3处方量的硬脂酸镇与步骤（3)所得的干颗粒混 匀，压片，得他达拉非片剂。
[002引表2试验结果
注：一表不未检出。
[0030] 结论；采用本发明处方制备的他达拉非片剂溶出度显著高于他达拉非普通片剂 (处方1);采用本发明处方制备的他达拉非片剂的溶出度优于无1，2-丙二醇碳酸醋时的溶 出度，但当1,2-丙二醇碳酸醋的量增大到一定的程度后溶出度并未成正比例增加，并有下 降趋势；同时，处方4-处方6的药物制剂总杂质和RRT=1. 17杂质含量较低，充分说明本发 明药