[0052] 将处方量的赃拉西林钢、他挫己坦钢、甘露醇、乳糖溶于3200ml注射用水中，待溶 解完全后，W巧樣酸-巧樣酸钢调节抑值至5.8-6.2,补加800ml的注射用水，加入针用活性 炭吸附热源，分别W0.45WI1和0.22WI1孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶，冷冻干燥 即得。
[0053] 对照例2
[0054] 处方 2.5g，1000瓶 派拉西林納派拉西林计） 200贿 他哇已坦納（k乂他哇已坦计) 500g
[0055] 皆露醇 1000邑 乳糖 5.0雜 酷酸-聽酸钢 适量
[0056] 制备方法同实施例2。
[0057] 实施例4
[005引 处方 1.25g，1000瓶 派拉西林钢（W派拉西林计） 1縱Og 他哇色坦納（W他哇色坦计） 巧0旨
[0059] 甘露醇 500g 乳雜 2日0邑 梓據酸-梓樣酸销 适量
[0060] 将处方量的赃拉西林钢、他挫己坦钢、甘露醇、乳糖溶于1600ml注射用水中，待溶 解完全后，W巧樣酸-巧樣酸钢调节抑值至6.0-6.4,补加400ml的注射用水，加入针用活性 炭吸附热源，分别W0.45WI1和0.22WI1孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶，冷冻干燥 即得。
[0061] 对照例3 派拉西林钥（W派拉西林计) 10妇0径 他哇芭坦销（μ乂他哇芭坦计) 巧Qg
[006引甘露醇 如Og 乳糖 巧Og 蹲酸氨二钢-蹲酸二氨销 凌量
[0063] 制备方法同实施例4。
[0064] 实施例5
[006引 处方 1.25g，1000瓶 '农拉西林辆（快农拉西林计） 1日00呂 他嗦&坦鉤（喊他嗦&坦计） 25能
[0066] 甘露醇 33日g 乳# 165g 特據酿-掉據酸销 途量
[0067] 将处方量的赃拉西林钢、他挫己坦钢、甘露醇、乳糖溶于1600ml注射用水中，待溶 解完全后，W巧樣酸-巧樣酸钢调节抑值至6.0-6.4,补加400ml的注射用水，加入针用活性 炭吸附热源，分别W0.45WI1和0.22WI1孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶，冷冻干燥 即得。
[006引对照例4
[0069]处方 1.25g，1000瓶 娘拉西林鋪（W派拉西林计) lOOOg 牠嗦芭坦納（W他哇坦计） 巧og
[0070]甘露醇 335g 乳據 化確 梓模酸-梓樣酸钢 邁量
[0071 ] 制备方法同实施例4，调节抑值至6.8-7.0。
[0072] 实施例6
[0073] 本发明实施例2-5、对照例1-4的检验情况(聚合物的检测方法，见文献:傅超婷等， 《吉林医学》，2010年1月第31卷第3期，第331-333;其他的检验，见《中华人民共和国药典》 2010版第二部）：
[0074]
[0075] 上述的检验结果表明：抑调节剂及赋形剂的更换，对他挫己坦及赃拉西林的含量 均无明显的影响;但是更换pH调节剂时，聚合物含量较高，仅仅是调节赋形剂的情况下，最 大单杂、总杂和聚合物与实施例均区别不大，但是抑调节剂调节的pH值过高，则导致最大单 杂、总杂和聚合物的含量均大幅升高。
[0076] 实施例7杂质和聚合物的考察
[0077] 取实施例2-5、对照例2-4制备的赃拉西林钢他挫己坦钢样品，置于40°C且湿度为 75%的避光环境中，分别于放置后第1、3、6个月取样考察其关键杂质含量(氨节西林)变化， 与0月进行对比，如下表所示：
[0078] 杂质名称
[0079]
[0080]
[0081] 参照分子排阻色谱法（中国药典2010年版二部附录VH)对产品的赃拉西林聚合物 进行测定，其含量标准为:放行质量标准W赃拉西林计，不得过0.4%，货架期质量标准W赃 拉西林计，不得过0.5%。
[0082] 结果表明：W关键杂质氨节西林和聚合物的含量作为考核指标时，发现在放置6个 月W后，对照例的杂质含量已大于0.8%，超过控制限度的规定，而实施例中该杂质含量并 无明显变化;另外，对照例中聚合物含量增加也明显大于实施例，放置6个月后，聚合物的含 量不符合要求。
【主权项】
1. 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠的复方药物组合物，其含有哌拉西林钠、他唑巴坦钠、赋 形剂及pH调节剂，其中，哌拉西林钠和他唑巴坦钠的重量比为4:1，其中，所述哌拉西林钠的 重量是以哌拉西林游离酸计算，所述他唑巴坦钠的重量是以他唑巴坦游离酸计算。2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述赋形剂为甘露糖和乳糖的混合物。3. 如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述的pH调节剂选自柠檬酸-柠檬酸钠。4. 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠的复方药物组合物，该复方药物组合物为注射剂，由如 下重量配比的原料组成： 派拉西林納 4重量份 他吐巴坦钠 1重量份 赋形剂 1-4重量份 pH调节剂 适量 其中，所述哌拉西林钠的重量是以哌拉西林游离酸计算，所述他唑巴坦钠的重量是以 他唑巴坦游离酸计算，所述赋形剂为甘露醇与乳糖混合物，所述的pH调节剂选自柠檬酸-柠 檬酸钠； 所述的pH调节剂适量，是指将上述哌拉西林钠、他唑巴坦钠、赋形剂溶于注射用水中， 待溶解完全后，调节pH值至5.8-6.4所需的pH调节剂的量;这里，所述注射用水的重量为他 唑巴坦游离酸重量的6-10倍。5. 如权利要求4所述的药物组合物，其中，所述注射用水的重量为他唑巴坦游离酸重量 的6-7倍。6. -种哌拉西林钠他唑巴坦钠的复方药物组合物，该复方药物组合物为注射剂，由如 下重量配比的原料组成： f拉西林纳 4重量份 他咬巴坦納 1重量份 赋形剂 1-4重量份 pH调节剂 逶量 其中，所述哌拉西林钠的重量是以哌拉西林游离酸计算，所述他唑巴坦钠的重量是以 他唑巴坦游离酸计算，所述赋形剂为甘露醇与乳糖按照2:1的重量比混合，所述的pH调节剂 选自柠檬酸-柠檬酸钠； 所述的pH调节剂适量，是指将上述哌拉西林钠、他唑巴坦钠、赋形剂溶于注射用水中， 待溶解完全后，调节pH值至5.8-6.4所需的pH调节剂的量;这里，所述注射用水的重量为他 唑巴坦游离酸重量的6-10倍，优选地，为6-7倍。7. -种哌拉西林钠他唑巴坦钠的复方药物组合物，该复方药物组合物为注射剂，由如 下重量配比的原料组成： 派拉西林钠 4重量粉 他嗤巴坦枘 1重量份 赋形剂 2-3重量份 pH调节剂 适量 其中，所述哌拉西林钠的重量是以哌拉西林游离酸计算，所述他唑巴坦钠的重量是以 他唑巴坦游离酸计算，所述赋形剂为甘露醇与乳糖按照2:1的重量比混合，所述的pH调节剂 选自柠檬酸-柠檬酸钠； 所述的pH调节剂适量，是指将上述哌拉西林钠、他唑巴坦钠、赋形剂溶于注射用水中， 待溶解完全后，调节pH值至5.8-6.4所需的pH调节剂的量;这里，所述注射用水的重量为他 唑巴坦游离酸重量的6-10倍，优选地，为6-7倍。8. -种哌拉西林钠他唑巴坦钠的复方药物组合物，该复方药物组合物为注射剂，由如 下重量配比的原料组成： 派拉西林纳 4重量份 他唑巴坦钠 1重量份 赋形剂 3重量份 pH调节剂 适量 其中，所述哌拉西林钠的重量是以哌拉西林游离酸计算，所述他唑巴坦钠的重量是以 他唑巴坦游离酸计算，所述赋形剂为甘露醇与乳糖按照2:1的重量比混合，所述的pH调节剂 选自柠檬酸-柠檬酸钠； 所述的pH调节剂适量，是指将上述哌拉西林钠、他唑巴坦钠、赋形剂溶于注射用水中， 待溶解完全后，调节pH值至5.8-6.4所需的pH调节剂的量;这里，所述注射用水的重量为他 唑巴坦游离酸重量的6-10倍，优选地，为6-7倍。9. 权利要求1-8中任一权利要求所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤： 将处方量的哌拉西林钠、他唑巴坦钠、赋形剂溶于处方量70 % -80 % w/w的注射用水中， 待溶解完全后，以柠檬酸-柠檬酸钠调节pH值;补加处方量20 % -30 % w/w的注射用水，加入 针用活性炭吸附热源，分别以〇.45μπι和0.22μπι孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶 或盘中，冷冻干燥即得； 这里，所述处方量70 %_80%w/w的注射用水是指6-7倍他唑巴坦游离酸重量的注射用 水。
【专利摘要】本发明公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠的复方药物组合物，其含有哌拉西林钠、他唑巴坦钠、赋形剂及pH调节剂，其中，哌拉西林钠和他唑巴坦钠的比例为4:1。此外，还公开了该药物组合物的制备方法。与现有技术相比，本发明的药物组合物不仅稳定性好、杂质含量低和安全性高，而且，溶解速度提高，更适于产业化。
【IPC分类】A61K31/496, A61K31/431, A61P31/04, A61K9/19, A61K47/26
【公开号】CN105456268
【申请号】CN201510996379
【发明人】蒋晨
【申请人】重庆福安药业(集团)股份有限公司, 重庆福安药业集团庆余堂制药有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月28日