Nk-1受体拮抗剂司洛匹坦在瘙痒中的用图
【专利说明】NK-1受体拮抗剂司洛匹坦在瘙痒中的用途 相关申请的交叉引用
[00011 本申请要求均提交于2013年6月24日的美国专利申请号13/925,509和美国临时专 利申请号61/838，784的优先权与权益。
技术领域
[0002] 本发明涉及采用NK-I受体拮抗剂治疗急性或慢性瘙痒的方法。本发明还涉及包含 NK-I受体拮抗剂的药物组合物。 发明背景
[0003] 瘙痒(pruritus)或瘙痒（itch)，是一种引起抓挠欲望的不舒服的皮肤感觉。尽管 瘙痒可以是急性的，例如，由于昆虫叮咬，但是慢性瘙痒可由许多不同原因引起。这是一种 与慢性疼痛相当的、使人严重虚弱的病况，其负面影响生活质量。
[0004] 慢性瘙痒困扰着全世界数以百万的人，然而确凿的流行病学数据非常有限。例如， 一项研究报道了8-10%的奥斯陆(Oslo)人群患有由各种原因引发的慢性瘙痒(F.Dalgard 等人，J. Investig.Dermatol · Symp.Proc.，2004,9(2): 120-5)。患有某种疾病和病况的患者 报道高慢性瘙痒发病率，包括患有银肩病(78-84% )、霍奇金病(25-35% )、透析患者(22 % ) 和真性红细胞增多症（48%)的那些（M.Metz与S. StSnder，CME Dermatol.，2008;3(3): 124-143)。慢性瘙痒还是皮肤T细胞淋巴瘤(68-93%)中的普遍症状，皮肤T细胞淋巴瘤是包 括蕈样肉芽肿和Sgzary综合征的疾病（N.Meyer等人，Acta Derm. Venereol ·，2010,90:12-17)。瘙痒是老年病患中最常见的有关皮肤病的不适（S.Beauregard与B.A.Gilchrest， Arch.Dermatol.，1987,123:1638-43)。瘙痒常常是某些药物(如EGF受体拮抗剂）的副作用。
[0005] 抗组胺剂有时可以有效地治疗由急性荨麻疹引起的瘙痒，但许多慢性瘙痒疾病对 常规的 Hl受体拮抗剂反应不佳（Tey H · L ·与G · Yosipovitch; Br · J · Dermatol.，2011，165 (1):5-17)。除微乎其微的功效外，抗组胺剂还可引起难以忍受的困倦。其它现有的疗法具 有各式各样的缺陷。例如，抗惊厥药(如加巴喷丁 (gabapent in))抑制瘙痒感知的脊髓机制， 但其用途由于其起效慢(5-6周）而受限(Metz与Sdnder,2008)。阿片受体拮抗剂（如纳络 酮(naloxone)、纳美芬(nalmefene)和纳曲酮(naltrexone))可减轻肝病与肾病患者的瘙痒 症状，但会产生显著的中枢神经和胃肠副作用(Metz与S tender,2008 ;N.V. Bergasa等人， Hepatology,2006,44(5):1317-23)〇
[0006] P物质（神经激肽-I (NK-1)受体的内源性配体）是瘙痒的重要中介物（T. Andoh等 人，J.Pharmacol .Exp .Ther.，1998，286:1140-5)。皮内注射P物质引起人主体的瘙痒感觉， 并引起小鼠的相关瘙痒反应。小鼠中P物质诱导的瘙痒相关反应不被抗组胺剂所抑制 (B · Amatya等人，Skin Pharmaco I .Physiol ·，2010;23: 133-138;C.Weidner 等人， J .Invest. Dermatol ·，2000,115:1015-1020)。在为研究P物质在瘙痒中的作用而设计的实 验中，Ohmura等人报道了速激肽NK-I受体拮抗剂BIIF 1149 CL在NC/Nga小鼠的苦基氯诱导 的皮炎模型中抑制了抓挠行为(Eur. J.Pharmacol .，2004，491:191 194;美国专利申请号 2003/100565)。
[0007] 阿瑞吡坦（Emend?)，一种NK-I受体拮抗剂，经FDA批准用于在化学疗法后预防化 学诱导的恶心和吐（呕吐）C^Duval与Dubertret首次报道了口服阿瑞吡坦(每日80mg)在治疗 三名S6zary综合征患者的瘙痒时具有功效（N. Engl. J .MecL，2009,361 (14): 1415-6)。 Torres等人披露了类似的结果(J.Am.Acad.Dermatol ·，2012;66(1) :el4_5)。Stender等人 进行了一项小规模的开放标签研究，其证明阿瑞吡坦显著地减轻了由诸如特应性素质与结 节性痒疹的病况引起的慢性瘙痒。在此研究中，二十名此前无法治疗的患者在3至13天中被 给与80mg的日剂量。百分之八十的患者感受到瘙痒强度有大幅降低(S. S t Ander等人，PLoS One，2010,5:6，el0968)。然而，WalIengren在Stender工作的基础上进行了后续的双盲研 究，其将单剂量的以5%的浓度掺入亲脂性媒介物的局部阿瑞吡坦在患有各种病因的慢性 瘙痒患者中测试。尽管该药物为皮肤所吸收，但是患者的瘙痒并未得到缓解 (J.Wallengren,Arch.Dermatol.,2012,148(8):957-9)〇
[0008] 尽管口服阿瑞吡坦通常是耐受良好的，但其极其昂贵，限制了其在慢性瘙痒中的 用途(Tey，2011)。另外，阿瑞吡坦既是CYP3A4和CYP2C9的适度抑制剂，也是其诱导剂，预示 着必须考虑到其与化学治疗剂以及皮质类固醇的药物-药物相互作用（TorresdOWhMir 与Coriat已指出与阿瑞吡坦的药物-药物相互作用的风险很高，因为其可改变细胞色素 P450 3A4同工型(CYP-3A4)的活性，这是一种涉及一系列常用处方药(包括酪氨酸激酶抑制 剂）的代谢的酶，是诱导或是抑制CYP-3A4取决于同时给与哪几种药物。酪氨酸激酶抑制剂 不诱导频繁的恶心和呕吐；因此，缺乏阿瑞吡坦与这些药物同时给药的临床经验。此外，酪 氨酸激酶抑制剂的药代动力学在患者间波动很大，并且药物-药物相互作用是常见的 (O.Mir与R.Coriat，The Lancet，2012,13:964-965)。因此，急性与慢性瘙痒需要另外的、安 全的治疗。 发明概述
[0009] 在一个方面，本发明提供在有此类治疗需求的患者中治疗瘙痒的方法，包括向所 述患者施用治疗有效量的3-[(3&1?，41?，55,7 &5)-5-[(110-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧 基]-4-(4-氟苯基)-1，3,3 &，4,5,6,7,7&-八氢异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮或其药学上可 接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，所述治疗有效量包含一天一次或多次 0·10mg、0·15mg、0·20mg、0·25mg、0·5mg、0·75mg、lmg、2mg、2·5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、 8mg、9mg、I Omg、15mg、20mg、25mg或30mg的剂量。在另一个实施方案中，所述治疗有效量包含 一天一次0.25mg、Img或5mg的剂量。在还一个实施方案中，所述治疗有效量包含从约0.1 mg 至约30mg或从约Img至约7.5mg的剂量。在另一个实施方案中，所述治疗有效量以片剂的形 式口服施用。在还一个实施方案中，所述治疗有效量一天一次在睡前施用。在另一个实施方 案中，所述治疗有效量一天一次、隔天一次、三天一次、四天一次或一周一次施用。在其它实 施方案中，遵循长期给药方案施用司洛匹坦（serIopitant)。在一些实施方案中，在至少2 周、3周、1个月、1.5个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长的时间段上施用治疗有 效量的司洛匹坦。
[0010] 在另一方面，本发明提供治疗瘙痒的方法，由此根据时间表向有此类治疗需求的 患者施用3-[(3&1?，41?，53,7 &3)-5-[(110-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯 基)-1，3,3 &，4,5,6,7,7&-八氢异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮（司洛匹坦)或其药学上可接 受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中首先施用至少一个负荷剂量，并其次施用至少一个治疗 有效的维持剂量。在一个实施方案中，所述负荷剂量为所述维持剂量的五倍、四倍、三倍或 两倍。在另一个实施方案中，所述负荷剂量为所述维持剂量的三倍。在还一个实施方案中， 在第1天施用所述负荷剂量并在第2天及之后施用所述维持剂量。在另一个实施方案中，在 睡前施用所述负荷剂量与所述维持剂量。在另一个实施方案中，所述方法还包括在施用所 述维持剂量前施用第二负荷剂量。在一个实施方案中，所述负荷剂量为所述维持剂量的三 倍，而所述第二负荷剂量为所述维持剂量的两倍。在还一个实施方案中，所述治疗有效的维 持剂量为一天一次或多次施用的O · 10mg、0 · 15mg、0 · 20mg、0 · 25mg、0 · 5mg、0 · 75mg、lmg、2mg、 2 · 5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg 或 30mg。在另一个实施方案 中，所述治疗有效的维持剂量包含一天一次施用的〇.25mg、Img或5mg的剂量。在还一个实施 方案中，所述治疗有效的维持剂量包含从约〇. Img至约30mg或从约Img至约7.5mg的剂量。在 另一个实施方案中，所述治疗有效的维持剂量一天一次、隔天一次、三天一次、四天一次或 一周一次施用。在其它实施方案中，遵循长期给药方案施用司洛匹坦(serlopitant)。在一 些实施方案中，在至少2周、3周、1个月、1.5个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长 的时间段上施用治疗有效的维持剂量的司洛匹坦。在某些实施方案中，口服施用司洛匹坦。 [00 11]在一个方面，本发明提供治疗瘙痒的药物组合物，其包含3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-[(lR)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-l，3,3a，4,5,6,7,7a-八氢异吲 哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及药学上可接受 的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物被配制成片剂，其包含化合物1或其药学上可 接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及一种或多种稀释剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂。在 另一个实施方案中，所述组合物包括装满溶液的胶囊，所述溶液包含化合物1或其药学上可 接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及两亲剂。在还一个实施方案中，所述两亲剂为甘油、丙 二醇或山梨醇的脂肪酸酯。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含〇.l〇mg、0.15mg、 0·20mg、0·25mg、0·5mg、0·75mg、lmg、2mg、2·5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、 1511^、2〇11^、2511^或3〇11^的化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在另一个 实施方案中，所述组合物包含0.2 5mg、Img或5mg的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合 物或多晶型物。
[0012]在另一个方面，本发明提供在有此类治疗需求的患者中治疗急性或慢性瘙痒的方 法，包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含3-[ (3aR，4R，5S， 7aS)-5-[(lR)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-l，3,3a，4,5,6,7,7a-八氢异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及药学 上可接受的载体。在一个实施方案中，所述方法涉及采用被配制成片剂的药物组合物进行 治疗，所述片剂包含化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及一种或多种 稀释剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂。在另一个实施方案中，所述方法涉及施用包括装满 溶液的胶囊的组合物，所述溶液包含化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物 以及两亲剂。在还一个实施方案中，所述两亲剂为甘油、丙二醇或山梨醇的脂肪酸酯。在另 一个实施方案中，所述方法涉及采用药物组合物进行治疗，所述药物组合物包含O.lOmg、 0·15mg、0·20mg、0·25mg、0·5mg、0·75mg、Img、2mg、2·5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、 1〇11^、1511^、2〇11^、2511^或3〇11^的化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在 另一个实施方案中，所述组合物包含〇.25mg、Img或5mg的化合物I或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或多晶型物。
[0013] 在还一个实施方案中，通过施用司洛匹坦(化合物1)与额外的止痒剂来治疗瘙痒 相关的病况。在又还一个实施方案中，通过施用司洛匹坦(任选与额外的睡眠辅助药剂组 合)来治疗睡眠问题或障碍。
[0014] 通过阅读以下说明书和权利要求书，本发明的其它目标对于本领域技术人员可能 是显而易见的。 附图简述
[0015] 结合所附权利要求书中的特殊性阐明了本发明的新颖特征。通过参考以下示出了 说明性实施方案(其中运用了本发明的原理)及其附图的详细描述，将获得对本发明的特征 与优点更好的理解：
[0016] 图1描绘了司洛匹坦(化合物1)的合成方案。
[00Π ]图2说明了用于体外研究药物皮肤渗透的Franz扩散池。
[0018]图3示出了在皮肤渗透的体外研究中，司洛匹坦从局部制剂B和C进入到Franz扩散 池的接收室于各个时间点的累积释放。
[0019]图4示出了在Franz扩散池研究结束时保留在皮肤中的司洛匹坦(称为"VPD737"） 的量。每根柱表示在250um皮肤层中，ug司洛匹坦/g皮肤。对于局部制剂B和C各自而言，所述 柱从左到右表示保留在皮肤层(从角质层到真皮）中的司洛匹坦的量。 发明详述
[0020] 除非另行定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语具有与本申请所属领域普 通技术人员通常所理解的相同的含义。必须指出的是，如本文及所附权利要求书中所用，除 非上下文另外明确规定，否则单数形式的"一个"、"一种"和"所述"包括复数指代物。
[0021] 现在将详细参照某些优选的治疗方法、化合物以及施用这些化合物的方法。本发 明不限于那些优选的化合物和方法，而是被由此发布的权利要求所限定。 引_
[0022]司洛匹坦（serlopitant)是一种神经激肽-I(NK-I)受体拮抗剂。本发明提供使用 司洛匹坦或其药学上可接受的盐或水合物来治疗慢性瘙痒及相关病症的方法。在化学上， 通用名司洛匹坦(s er I op i tan t)是指化合物1的化合物：
该化合物的 I.U.P.A.C.名称为 3-[(3&1?，41?，53,7&3)-5-[(110-1-[3,5-双(三氟甲基） 苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1，3,3&，4,5,6,7,7&-八氢异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮。或 者，化合物1可被命名为3-[(3 &1?，41?，55,7&5)-5-{(110-1-[3,5-双(三氟甲基）苯基]乙氧 基}-4-(4_氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮。对于本发明的目的而言，应当 理解:化合物1的任何这些名称可以互换使用并具有相同含义。还应理解:本发明还涵盖司 洛匹坦(化合物1)的外消旋形式。
[0023]司洛匹坦此前已作为神经激肽-I(NK-I)受体拮抗剂被公开，其为速激肽特别是P 物质的抑制剂(J. Jiang等人，J. Med. Chem .，2009，52:3039-3046)。神经激肽受体是G蛋白偶 联受体大家族的一部分，它们通过激活磷酸肌醇信号转导途径来激发其许多效果。NK-I受 体既存在于中枢与周围神经系统，也存在于血管内皮细胞、肌肉和免疫系统的细胞中。化合 物1对克隆的人NK-I受体相较克隆的人NK-2和NK-3受体有异乎寻常的选择性（>39,000 倍），正如使用稳定表达各个受体的中国仓鼠卵巢细胞所展示的（Jiang等人，2009)。Jiang 等人证明司洛匹坦以46pM的Kd结合人NK-I受体，并且其以61pM的IC5q置换与相同受体结合 的P物质。
[0024] 化合物1是人0￥?-344、208、209、2(：19、206及142酶的弱可逆抑制剂，其1(：5()值分别 为39、58、30、29、35及>10(^]?。司洛匹坦在人肝细胞的三个单独制备物中未显著诱导0￥?-3A4 mRNA。这些数据表明司洛匹坦将在人体内具有最低的药物-药物相互作用倾向，并且相 比其它NK-I受体拮抗剂，任何药物-药物相互作用将会减少。尽管在超过145项试验中对司 洛匹坦的广泛反筛查识别出多个介于1至1〇μΜ的弱活性，但没有在试验中观察到Κ： 5〇<1μΜ。 因此，脱靶活性相比hNK-1活性效力低了不止20000倍(Jiang等人，2009)。
[0025] 已指出，司洛匹坦及其类似物将可用于预防和治疗多种临床病况，所述病况通过 过量的速激酶(特别是P物质）活性的存在来表征。司洛匹坦已被披露用于治疗呕吐及尿失 禁（美国专利号：US 7,217,731、US 7,345,083、US 7,544,815、US 7,645,790和US 7,893， 091，其公开内容通过引用并入本文；美国已公开【申请号】US 2009/0270477、US 2010/ 0113469和US 2010/0209496,其公开内容通过引用并入本文；以及PCT公开：WO 2007/ 146224,其公开内容通过引用并入本文）。
[0026] 司洛匹坦的安全性和耐药性已在若干个用于治疗或预防膀胱过度活动症(OAB)的 人临床试验中得到评价。在一项研究中，总共557名OAB患者被随机分配至这项双盲、安慰剂 对照与活性对照(active-controlled)(托特罗定，toIterodine)的剂量范围研究。每日 0.25与4mg司洛匹坦相比安慰剂显著减少每日排尿次数。不存在药物相关的严重不良体验， 并且该药物整体上耐受性良好。然而，司洛匹坦未显示与排尿频率存在剂量效应关系，并且 其未显著影响尿急、急迫性尿失禁和完全性尿失禁的次要有效终点。托特罗定在全部有效 终点上均较司洛匹坦从数值上看更有效，并且其较安慰剂在统计上显著的更有效。司洛匹 坦与接受托特罗定（一种毒蕈碱拮抗剂）的患者中常见的口干