可具有任何合适的剂型，如溶液（例如，滴眼液、滴鼻液或滴耳 液）、悬浮液、乳液、霜剂、洗剂、凝胶、软膏、糊剂、果冻、泡沫、洗发水或喷雾。在一些实施方 案中，将所述组合物应用于皮肤或粘膜，覆盖约10-800cm 2、10-400cm2或10-200cm2的表面 积。所述组合物可将所述治疗剂递送到皮肤或粘膜或下面的组织。所述组合物还可被配制 成用于所述治疗剂对全身循环的经皮给药，例如，作为透皮贴剂或微针贴剂。 II. 包含渗透增强剂和挥发性液体的局部组合物
[0055] 在另外的实施方案中，局部组合物包含司洛匹坦、渗透增强剂和挥发性液体。所述 组合物可任选地包含额外的治疗剂。在某些实施方案中，所述组合物包含无基质形式的司 洛匹坦。
[0056] 所述渗透增强剂增加皮肤或粘膜对所述治疗剂的渗透性。在一些实施方案中，所 述渗透增强剂选自：C8-C 18烷基氨基苯甲酸酯（例如，C8-C18烷基对氨基苯甲酸酯）、(：8_(： 18烧 基二甲基氨基苯甲酸酯（例如，C8-C18烷基对二甲基氨基苯甲酸酯）、C 8-C1^基肉桂酸酯、 C8-C18烷基甲氧基肉桂酸酯(例如，C8-C18烷基对甲氧基肉桂酸酯)和C 8-C18烷基水杨酸酯。在 某些实施方案中，所述渗透增强剂为水杨酸辛酯、对二甲基氨基苯甲酸辛酯或对甲氧基肉 桂酸辛酯或其组合。
[0057] 所述挥发性液体可以是任何挥发性的、皮肤或粘膜耐受的溶剂。在某些实施方案 中，所述挥发性液体为C2-C 5醇或其水溶液，如乙醇或异丙醇或其水溶液。气溶胶推进剂(例 如，二甲醚)可被看作是挥发性液体。在一些实施方案中，所述挥发性液体用作所述组合物 的载体或媒介物。
[0058] 所述组合物可任选地包含增稠剂。增稠剂的非限制性实例包括:纤维素类增稠剂 (例如，乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素）、聚维酮、聚丙烯酸/聚丙烯酸酯 (例如，Carbopol?聚合物）、Sepigel?(聚丙烯酰胺/异链烷烃/月桂基聚氧乙烯醚-7)和 Gantrez?系列聚甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(例如，PMV/MA共聚物Gantrez?A-425的 丁酯）。
[0059] 在一些实施方案中，所述组合物包含按重量计约0.5-10%、0.5-5%或1-5%的司 洛匹坦、约1-20 %、1-15 %或1-10%的所述渗透增强剂和约40-98%、45-95 %、50-90 %或 60-80%的所述挥发性液体。在另外的实施方案中，所述组合物任选地包含按重量计约1_ 40%、1-30%、1-20%或5-20% 的水和/或约0.1-15%、0· 5-10%或1-5% 的增稠剂。
[0060] 出于说明的目的，在某些实施方案中，局部喷雾组合物包含约0.5-5 %w/v的司洛 匹坦、约2-10%w/v的水杨酸辛酯或对甲氧基肉桂酸辛酯和约95%的作为载体的乙醇水溶 液。在另外的实施方案中，局部凝胶组合物包含约〇 . 5-5 % w/V的司洛匹坦、约I -10 % w/V的 水杨酸辛酯或对甲氧基肉桂酸辛酯、约0.5-5 %w/v的Carbopol?聚丙烯酸和约70 %的作 为载体的乙醇水溶液，以及任选的约I -10 % w/v的碱性溶液(例如，0.1N NaOH)。在另外的实 施方案中，局部洗剂组合物包含约〇. 5-5%w/v的司洛匹坦、约1-10%w/v的水杨酸辛酯或对 甲氧基肉桂酸辛酯、约1-5 % w/v的乙基纤维素或羟丙基纤维素和约90 %的作为载体的乙醇 水溶液。
[0061] 所述组合物还可包含其它赋形剂，如复合剂(例如，石蜡油、有机硅油、植物油或脂 肪酯如肉豆蔻酸异丙酯）、稀释剂、助溶剂(例如，丙酮或乙二醇醚如二乙二醇单乙醚）、乳化 剂、表面活性剂(例如，乙氧基化脂肪醇、单硬脂酸甘油酯或磷酸酯）、稳定剂、抗氧化剂或防 腐剂(例如，羟基苯甲酸酯)或其组合。例如，助溶剂和/或表面活性剂可用于将所述治疗剂 以所需的浓度保持在溶液或悬浮液中。
[0062] 所述局部组合物可具有任何合适的剂型，如霜剂、洗剂、凝胶、软膏、摩丝、喷雾或 气溶胶或任何经由穿透皮肤或粘膜吸收而施用药物的透皮装置(例如，贴剂）。在一些实施 方案中，将所述局部组合物应用于皮肤或粘膜，覆盖约10-800cm 2、10-400cm2或10-200cm2的 表面积。 III.包含渗透增强剂和另一种赋形剂的局部组合物
[0063] 在又另外的实施方案中，局部组合物包含司洛匹坦、渗透增强剂和至少一种亲脂 性溶剂、制剂基质和增稠剂。在一些实施方案中，所述组合物包含亲脂性溶剂和制剂基质， 或同一种物质既可用作亲脂性溶剂又可用作制剂基质。在另外的实施方案中，所述组合物 包含亲脂性溶剂、制剂基质和增稠剂。所述组合物可任选地包含额外的治疗剂。在某些实施 方案中，所述组合物包含无基质形式的司洛匹坦。
[0064] 所述渗透增强剂增加皮肤或粘膜对所述治疗剂的渗透性。渗透增强剂的非限制性 实例包括:二甲基亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜、月桂氮卓酮、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮和 N-甲基-2-吡咯烷）、表面活性剂、醇(例如，油醇）、聚乙二醇(例如，PEG 400)、二乙二醇单乙 醚、油酸和脂肪酸酯（例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和丙二醇单油酸 酯)。
[0065]亲脂性溶剂的非限制性实例包括:亲脂醇(例如，己二醇、辛基十二烷醇、油醇和硬 脂醇）、聚乙二醇（例如，PEG 100、PEG 300、PEG 400和PEG 3350)、二乙二醇单乙醚、聚山梨 醇酯（例如，Tween?20至80)、Labrasol?、脂肪酸酯（例如，肉豆蔻酸异丙酯和己二酸二异 丙酯）、癸二酸二乙酯、单辛酸丙二酯、月桂酸丙二酯、单甘油酯和双甘油酯(例如，Capmul?i MCM)、中链三酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯、单辛酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油 酯、油酸甘油酯/丙二醇、矿物油和植物油。
[0066]亲脂性溶剂还可用作制剂基质或载体。例如，聚乙二醇（例如，从I3EG 100至TOG 3500,如PEG 300、PEG 400和PEG 3350)可用作亲脂性溶剂和制剂基质。
[0067] 所述组合物还可包含亲水性溶剂如&_(：5醇(例如，乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇和1， 2-戊二醇)和/或水。
[0068] 所述组合物可包含增稠剂以增加所述组合物的粘度和/或物理稳定性。增稠剂的 实例包括但不限于：甘油、硬脂醇和聚合物（例如，聚二甲基硅氧烷[二甲基硅油]和 Carbopol? 聚合物）。
[0069] 在一些实施方案中，所述组合物还包含抗氧化剂。抗氧化剂的非限制性实例包括： 丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、生育酚(例如，维生素 E及其酯）、类黄酮、 谷胱甘肽、抗坏血酸及其酯、DMSO和螯合剂(例如，EDTA和柠檬酸）。
[0070] 在某些实施方案中，所述局部组合物包含按w/w计约0.5-10%或1-5%的司洛匹 坦、约2-30%或5-20%的渗透增强剂、约20-80%或30-70%的还可用作制剂基质的亲脂性 溶剂、约〇. I -1 〇 %或1 -7.5 %的增稠剂和约0.01 -2 %或0.05-1 %的抗氧化剂。作为非限制性 实例，局部组合物可包含司洛匹坦、作为亲脂性溶剂和制剂基质的PEG 400和/或PEG 3350、 作为渗透增强剂的二乙二醇单乙醚、油醇和/或肉豆蔻酸异丙酯、作为增稠剂的硬脂醇和作 为抗氧化剂的BHT。
[0071] 所述局部组合物可具有任何合适的剂型，如霜剂、洗剂、凝胶、软膏、果冻、糊剂或 任何通过经由皮肤或粘膜吸收而施用的透皮装置(例如，贴剂）。 IV.包含渗透增强剂和粘合剂的局部组合物
[0072] 在另外的实施方案中，局部组合物包含司洛匹坦、渗透增强剂和粘合剂。所述组合 物可任选地包含额外的治疗剂。在某些实施方案中，所述组合物包含无基质形式的司洛匹 坦。
[0073] 所述渗透增强剂增加皮肤或粘膜对所述治疗剂的渗透性。所述渗透增强剂可以 是，例如，脂肪酸酯，其具有C8-C 2q或C12-C18的脂肪酰基链长和C1-C^C 2-C4醇组分(例如，异 丙醇）。在某些实施方案中，所述渗透增强剂为肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯。在一些实 施方案中，所述渗透增强剂的量为按重量计所述组合物或透皮贴剂的皮肤接触层的约〇.1_ 20%、0.5-15%、卜15%、2-12%或4-10%。
[0074] 所述粘合剂使所述局部组合物与皮肤或粘膜保持接触。粘合剂的非限制性实例包 括：丙烯酸/丙烯酸酯（例如，聚丙烯酸酯，包括聚烷基丙烯酸酯和Duro-Tak?聚丙烯酸 酯）、聚醋酸乙烯酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚氨酯、增塑聚醚嵌段酰胺共聚物、 天然橡胶与合成橡胶、增塑丁苯橡胶嵌段共聚物(例如，Dur〇-Tak?87-6173)以及它们的 混合物。
[0075] 所述局部组合物可包含一种或多种额外的赋形剂。所述额外的赋形剂可以是，例 如，稀释剂、润肤剂、增塑剂或减轻对皮肤或粘膜的刺激的试剂或其组合。
[0076] 在某些实施方案中，所述局部组合物在应用于皮肤或粘膜上之前基本上不含水、 四甘醇(糖原质)和/或亲水性有机溶剂(例如，&-(： 5醇）。
[0077] 所述组合物可透皮(包括穿透皮肤和经粘膜)施用所述治疗剂从而透过体表或膜 (如完整无破损的皮肤或完整无破损的粘膜组织)进入全身循环。
[0078] 在一些实施方案中，所述局部组合物以透皮贴剂的形式施加在皮肤或粘膜上。所 述贴剂具有层合或另外附接到支撑层的皮肤或粘膜接触层(简称"皮肤接触层"）。所述皮肤 接触层在使用前可被可移动式释放衬里所覆盖以保护其皮肤接触表面并在将其施加到皮 肤或粘膜之前保持其清洁。
[0079] 所述贴剂的支撑层起到支撑所述皮肤接触层的作用并用作屏障以防止所述皮肤 接触层中的治疗剂散失到环境中。所述支撑层的材料与所述治疗剂、所述渗透增强剂和所 述粘合剂相容，并且对所述贴剂的组分具有最低程度的可渗透性。所述支撑层可以是不透 明的以保护所述贴剂的组分在暴露于紫外光中时不发生降解。所述支撑层还能够粘结并支 撑粘结剂层，同时依然足够柔韧以适应使用所述贴剂的主体的运动。所述支撑层的材料可 以是，例如，金属箱、金属化的多层箱、或含有聚合物(例如，聚酯[如聚酯对苯二甲酸酯]或 错化聚酯、聚乙稀、聚丙稀、聚四氟乙稀、聚乙稀甲基丙稀酸甲酯（POlyethylene methyl methacrylate)嵌段共聚物、聚醚嵌段酰胺共聚物、聚氨酯、聚偏二氯乙烯、尼龙、硅酮弹性 体、橡胶基的聚异丁烯、苯乙烯或苯乙烯-丁二烯或苯乙烯-异戊二烯共聚物)的复合箱或薄 膜。所述释放衬里可由与所述支撑层相同的材料制成，或者可以是由适当的释放表面涂布 的薄膜。 瘙痒
[0080] 瘙痒是一种在皮肤的感觉神经网络内的生理知觉，其与疼痛和物理或机械刺激一 起，可以用作针对潜在身体威胁的预警系统。瘙痒是一种可以导致抓挠的难受感觉，但其与 疼痛无关。国际瘙痒研究联合会(IFSI)将慢性瘙痒(相对于急性瘙痒)定义为持续六周或更 长时间的瘙痒（S. S tender等人，Acta Derm. Venereol ·，2007,87(4) :291-4)。皮肤内和皮 肤上的若干因素可以激活感觉神经纤维或调节其活性并因此触发、抑制或加剧瘙痒。物理 刺激如冷和热调节瘙痒感；有痛感的热和冷可以使之显著减弱，而适度的冷使之加强 (Valet等人，J. Invest.Dermatol .，2008，128(2): 426-33.)。机械因素如揉擦或抓挠皮肤可 以通过激活神经纤维（其选择性地激活与失活大脑的某些区域）来短暂压制瘙痒 (Yosipovitch等人，J. Invest .Dermatol ·，2008，128(7): 1806-11) 〇
[0081] 慢性瘙痒因其难治和难忍，所以会严重降低其患者的生活质量。这是一种与慢性 疼痛相当的、使人严重虚弱的病况，其可导致沮丧、绝望和抑郁。此外，长期的抓挠常常产生 开放性皮肤病变、受到原发或继发感染、疤痕和潜在的毁容。慢性瘙痒常常是潜在疾病的指 征，并且总是出现在诸如荨麻疹和特应性皮炎等疾病中。对潜在疾病的诊断是需要的，并且 临床表现、病史和患者自评构成此类诊断的重要部分。
[0082] 根据Arbeitsgemeinschaft der Wi ssenschaftlichen Medizinischen FachgeseIlschaften(AWMF)(德国科学医学会协会)的指导方针，伴随有慢性瘙痒症状的疾 病和病症可依据皮肤是否发炎来分类（S. Slander,Clin.Exp.Dermatol.，2006,31(6): 762-7)。IFSI还将瘙痒表征为皮肤性、全身性、神经源性、心因性、混合性等。非发炎性皮肤 上的慢性瘙痒可由皮肤病引起，包括特应性素质、皮肤干燥、扑啉病、日光损伤的类荨麻疹 阶段、胆碱能性荨麻疹、肾上腺素能性荨麻疹、肥大细胞增多症的初始阶段、大疱性类天疱 疮和杜林氏病(疱疹样皮炎）；可由内分泌和代谢性病症引起，如慢性肾功能不全及其治疗 所需的透析、伴有胆汁淤积的肝病、糖尿病、营养吸收障碍、厌食、麸质肠病、甲状腺功能亢 进、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进以及绝经期前后瘙痒；可由感染引起，包括HIV感 染、寄生虫感染、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染以及懦虫相关的感染;可由血液 和淋巴增生性疾病引起，如铁缺乏症、真性红细胞增多症、嗜酸性粒细胞增多综合征、骨髓 增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、和系统性肥大细胞增多症;可由实 体恶性肿瘤引起，包括宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌或大肠癌以及类癌瘤;可由神经系统病症 引起，如肱桡肌瘙痒、感觉异常性背痛、带状疱疹后遗神经痛、外阴疼痛、各种来源的神经病 变、多发性硬化、肿瘤、脓肿、低灌注、涉及CNS/脊髓的梗塞；可由心因性障碍引起，如抑郁 症、精神分裂症以及触幻觉；以及可由孕妇的肝内胆汁淤积症(妊娠瘙痒）引起。
[0083] 发炎性皮肤上的慢性瘙痒可在患有以下疾病的患者中观察到：炎症性皮肤病，包 括但不限于特应性皮炎、过敏、刺激性接触性皮炎、干燥性皮炎、硬币状和出汗障碍性皮炎、 扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、多形性日光疹牛皮癣，Grover病、粘蛋白增多症、肥大细胞增多 症和荨麻疹;感染性皮肤病如霉菌病、细菌和病毒感染、疥疮、阴虱病、昆虫叮咬和毛囊炎； 自身免疫性皮肤病，包括大疱性皮肤病、特别是疱疹样皮炎(杜林氏病)和大疱性类天疱疮； 遗传性皮肤病如毛囊角化病(Darier' s disease)、和家族性良性天疱疮(Hailey-Hailey disease);妊娠相关的皮肤疾病，包括妊娠性多形疹(PEP，以前称为PUPPP)、妊娠期异位萌 出和妊娠性类天疱疮；以及瘤形成如皮肤T细胞淋巴瘤(尤其是红皮病型）。
[0084] 结节性痒疼(prurigo nodularis)(PN，或写作结节性痒疼(nodular prurigo))是 慢性瘙痒的一种特别严重的形式，其可采用本发明的方法和组合物治疗。由瘙痒、脱皮、苔 藓丘疹和结节所表征，PN可发生于任何年龄段，但最常见于中老年患者的手臂和腿部 (E.Weisshaar与S. StSnder,Acta Derm. Venereol ·，2012,92:532_533) αΡΝ的病因未知，但 其常见于有特应性皮炎个人或家族史的患者，并且经常具有并发医学状况如肝或肾功能、 皮肤局部创伤或损伤、感染以及HIV或其它免疫缺陷。PN可导致皮肤的永久性改变，包括结 节性苔藓样硬化、角化过度、色素沉着过度和皮肤增厚。 采用司洛匹坦与其它止痒剂的组合疗法
[0085] 司洛匹坦可单独或与一种或多种另外的止痒剂组合用于治疗与任何病症相关的 瘙痒(包括急性和慢性瘙痒）。瘙痒的感觉可源于，例如，周围神经系统(例如，皮肤或神经性 瘙痒)或中枢神经系统(例如，神经性、神经源性或心因性瘙痒）。
[0086] 瘙痒相关的病况的实例包括但不限于本文别处及以下所述的那些:皮肤疾症和病 况(包括发炎和非发炎的皮肤状况），包括但不限于:成人blaschkitis、淀粉样变性(例如， 原发性皮肤淀粉样变性[包括斑疹性淀粉样变性、苔藓样淀粉样变性和结节性淀粉样变 性])、烧伤(例如，化学烧伤、晒伤）、皮炎{例如，特应性皮炎、接触性皮炎(包括过敏性接触 性皮炎、刺激性接触性皮炎和光皮炎）、湿疹(例如，自体敏感性皮炎、疱疹样皮炎[杜林氏 病]、盘状湿疹、出汗障碍[汗疱疹]、手部湿疹、ID反应[泛发性湿疹]、钱币状湿疹、停滞性皮 炎[引力性湿疹]、静脉性湿疹和干燥性湿疹）、脓疱性皮炎（例如，嗜酸性脓疱性毛囊炎 [Ofuji病]、反应性关节炎[莱特尔氏病]和角层下脓疱性皮肤病[威尔金森病])、以及脂溢 性皮炎（例如，婴儿脂溢性皮炎、莱内氏病和单纯糠疹脱发[头皮肩])}、红皮病（剥脱性皮 炎）、毛囊炎、须部假性毛囊炎(理发痒）、化脓性汗腺炎、鱼鳞病(例如，寻常性鱼鳞病、先天 性鳞癣、表皮松解性角化过度和片层状鱼鳞癣）、扁平苔藓(例如，皮肤扁平苔藓与口腔扁平 苔藓）、硬化性苔藓(例如，外阴硬化性萎缩性硬化性苔藓等）、单纯苔藓(例如，慢性单纯性 苔癣[神经性皮炎])、线状IgA大疱性皮肤病(线状IgA皮肤病）、红斑狼疮(例如，皮肤红斑狼 疮、盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮）、痱子(汗疹）、掌跖角化症(例如，点状掌跖角化病）、 糠疹(例如，石棉状糠疹、苔藓样糠疹[包括慢性苔藓样糠疹和急性痘疮样苔藓样糠疹]、玫 瑰糠疹、毛发红糠疹[德弗札病]和花斑癣）、痒疹(例如，光化性痒疹、贝尼埃痒疹、结节性痒 疹、色素性痒疹和单纯痒疹）、肛门瘙痒、阴囊瘙痒、外阴瘙痒、牛皮癣(例如，红皮病型银肩 病、滴状牛皮癣[发疹性银肩病]、寻常性银肩病[慢性固定性银肩病]、脓疱性银肩病和掌跖 脓疱病）、副银肩病(例如，大斑块型副银肩病和小斑块型副银肩病[慢性浅表性皮炎])、痒 点（痒点）、皮疹(例如，擦烂和口周皮炎）、酒渣鼻、荨麻疹(例如，接触性荨麻疹[包括荨麻 疹]和特发性荨麻疹）、白癜风、皮肤干燥(干性皮肤）、皮肤皲裂(例如，脚干裂）、头皮瘙痒、 结痂愈合、瘢痕发育和痣的发生、粉刺和向内生毛； 医疗病症和病况(包括外周和全身性疾病），包括但不限于:特应性素质、自身免疫性疾 病(例如，乳糜泻、皮肌炎、Graves病、类天疱疮[例如，大疱性类天疱疮]、硬皮病和SjCUgren 综合征）、血液病(例如，贫血[例如，缺铁性贫血和镰状细胞性贫血]、高钙血症、骨髓增生异 常综合征和红细胞增多症[