以嘧啶化合物为有效成分的医药组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及W喀晚化合物或其可药用盐为有效成分的、与FGFR4相关的癌的治疗 用医药组合物，作为另一方式，设及W喀晚化合物或其可药用盐为有效成分的、与FGF19相 关的癌的治疗用医药组合物，作为又另一方式，设及W喀晚化合物或其可药用盐为有效成 分的、FGF19基因扩增阳性肝癌的治疗用医药组合物。
【背景技术】
[0002] 由成纤维细胞生长因子(FGF)及其受体成纤维细胞生长因子受体(FGFR)形成的信 号通路是生成进展中从早期胚胎形成起至各种器官形成为止的阶段中具有最重要功能的 信号通路之一。编码FGF的基因存在18种，编码FGFR的基因存在4种(FGFR1~4)，由各种类型 的细胞表达，与细胞增殖、分化和生存相关。已知FGF19为FGFR4的生理配体，饭后由小肠分 泌，并且已知通过肝脏的FGFR4来控制胆固醇的分解代谢(Nat Rev Drug Discov.2009 Mar; 8(3): 235-53)。另外，近年来，已经不出FGF19与包括肝癌、大肠癌在内的多种癌相关 (Cancer Cell.2011,19(3):347-58、0ncogene.2008Jan 3;27(l):85-97、Adv E邱 Med Biol.2012;728:183-94)。
[0003] 原发性的肝癌根据组织学分类被分为肝实质细胞癌、胆管细胞癌和肝母细胞瘤 等，肝实质细胞癌占原发性肝癌的约90%。肝实质细胞癌为预后不良的难治性癌症之一，尤 其是占诊断为肝实质细胞癌的患者的70%的不能外科切除的肝癌患者的5年生存率约为 1 0 %。即使外科切除后，1年内也有约2 5 %、5年内也有约8 0 %的患者复发 (化t.Rev.Gastroenterol .Hepatol .6,423-432(2009) ,(^incer M化Ct 2010,Treatment Architecture US(2011),National Cancer Institute,Physician Data Query(2012), GLOBOCAN 2008,IARC. http://globocan.iarc.fr/)。日本、美国、欧洲(法国、德国、意大利、 西班牙、英国）的肝癌治疗对象患者约为10万人(Cancer MPact 2010)。另外，肝癌治疗对象 患者在东南亚尤其多见，推测全世界的新患者数约为75万人（GL0B0CAN 2008， International Agency for Research on Cancer)〇
[0004] 作为不能外科切除的肝癌的分子祀向药物，唯一承认有sorafenib，生存期间从 7.9个月延长至10.7个月（1^化邑1116(1.2008化124;359(4):378-90)。
[0005] 近年来，已经做出了 W下报道:该报道提出FGF19基因扩增与肝实质细胞癌有关 (Cancer Cell .2011，19(3) :347-58)。根据该报道，肝实质细胞癌的14%在染色体llql3.3 区域中确认到基因扩增，在该区域中包含FGF19基因。另外，对于作为FGF19基因扩增阳性肝 实质细胞癌细胞株的化H-7细胞，通过在其培养液中添加 FGF19中和抗体，抑制了细胞增殖。 另外，给予FGF19中和抗体使皮下携带有化H-7细胞的裸鼠中的肿瘤生长得到抑制（Cancer Cell. 2011,19(3) :347-58)。此外，有W下报道:该报道提出，过表达FGF19的转基因小鼠自 然发展成肝癌(Am J化thol.2002Jun; 160(6) :2295-307)、FGF19在肝癌患者的肿瘤部位高 度表达且高度表达患者群预后不良（BMC Cancer. 2012化b 6; 12(1): 56)等、其他FGF19与肝 癌的关联。
[0006] 另一方面，提出了过表达FGF19的转基因小鼠的肝癌发病被编码FGFR4的基因缺陷 抑审ij，因此FGF19通过FGFR4与肝癌发病相关(PLoS 〇116.2012;7巧）：636713)。此夕1'，示出了： 通过WRNAi效应抑制FGF19基因扩增阳性肝实质细胞癌细胞株的FGFR4表达、或者通过在培 养液中添加 FGFR4中和抗体从而抑制FGFR4的功能，由此抑制了细胞增殖（CanC er Discov.2012Dec；2(12):1118-33^BMC Cancer.2012 Feb 6；12:56^PLoS One.2012；7(5): 636713)。运些报道教导了 W下可能性:对于具有FGF19基因扩增的肝实质细胞癌患者的治 疗，FGFR4抑制剂是有效的。
[0007] 近年来，报道了各种癌种类的发病中FGF信号的重要性，进行了 FGFR或FGF选择性 抑制剂的开发（化ture Reviews Cancer 2010，10，116-129、J.Med.^em.2011，54,7066-7083、AACR 2011,No.1643AstraZeneca)。
[0008] 报道了下式(Xl)的化合物示出各种激酶抑制，可用作癌及屯、肌梗塞等的血管障碍 治疗剂（专利文献1)。在该文献的表2中披露了某些化合物对化S、VEGFR、EphB4、PDGF祕和 FGFRl的激酶抑制的试验结果，披露了FGFRl抑制活性的ICso值比1000 nM大，与其他激酶活性 抑制相比弱。另外，该文献中没有披露作为本发明的医药组合物的有效成分的化合物。
[0009] [化学式1]
[001 U (式中，A各自为CH、N等，B各自为CH等，Al为0、CR2等，A2为NR、0等，Ro为H等，R为H等， 1^1为键、0等，L2为键、C广Cs烷基等，Ri为二兀至六兀杂环等，而且Re、Rf为C广Cs烷基、径烷基 等。其他符号参考该公报。）
[0012]报道了下式(X2)的化合物显示出Abl抑制作用，对于各种癌有用（专利文献2)。然 而，该文献中没有关于FGFR抑制作用的具体记载。此外，该文献中没有披露作为本发明的医 药组合物的有效成分的化合物。
[OOU][化学式2]
[0015] (式中，G为CH等，A为3-径基苯基等，Y为乙締基或亚乙基。其他符号参考该公报。）
[0016] 报道 了下式(X3)的化合物对于由 Sr C、VEGFR2、Ye S、Fyn、Lck、Ab 1、PDGFR、EGFR 及 RET构成的各种激酶具有抑制作用，可W用于治疗癌、血管障碍等(专利文献3)。然而，该文 献中没有披露对于FGFR的抑制作用。此外，该文献中没有披露作为本发明的医药组合物的 有效成分的化合物。
[0017] [化学式3]
[0019] 试中，Gi表示可被取代的芳基、可被取代的杂芳基等，Li表示0、50、5〇2、可被取代 的烷基等，L2表不可被取代的烷基、杂环等，Al表不键、0、C(Ra)2等，As表不NRa、0等，Ra表不H 等。其他符号参考该公报。）
[0020] 在本申请最早的优先权日之后公开的文献(专利文献4)中披露了下式(X4)的化合 物作为与FGFRlJ和/或村目关的各种癌，例如与FGFRl相关的肺癌或激素疗法抵抗性的乳 癌、与FGFR2相关的胃癌、S阴性乳腺癌或子宫内膜癌、W及与FGFR3相关的膀脫癌及成胶质 母细胞瘤的治疗剂是有用的。而且，在该文献中将作为本发明的医药组合物的有效成分的 化合物作为实施例化合物具体公开，但是关于FGFR4抑制作用和对肝癌的作用没有公开。
[0021] [化学式4]
[0023] (式中的符号参考该公报。）
[0024] 现有技术文献 [00巧]专利文献
[00%] 专利文献1:国际公开第WO 2006/101977号小册子
[0027] 专利文献2:国际公开第WO 2007/056075号小册子
[0028] 专利文献3:国际公开第WO 2008/008234号小册子 [00巧]专利文献4:国际公开第WO 2013/129369号小册子
【发明内容】
[0030] 发明所要解决的课题
[0031] 提供一种与FGFR4相关的癌的治疗用医药组合物，作为另一方式与FGF19相关的癌 的治疗用医药组合物，作为又另一方式FGF19基因扩增阳性肝癌的治疗用医药组合物。
[0032] 解决课题的手段
[0033] 本发明人W制备与FGFR4相关的癌的治疗用医药组合物，作为另一方式与FGF19相 关的癌的治疗用医药组合物，作为又另一方式FGF19基因扩增阳性肝癌的治疗用医药组合 物为目的，对于具有FGFR4抑制作用的化合物进行了深入探讨，结果发现，特定的喀晚化合 物或其可药用盐具有优异的FGFR4抑制作用，W运些化合物为有效成分的医药组合物作为 与FGFR4相关的癌的治疗用医药组合物、作为另一方式与FGF19相关的癌的治疗用医药组合 物、作为又另一方式FGF19基因扩增阳性肝癌的治疗用医药组合物是有用的，从而完成了本 发明。
[0034] 旨P，本发明设及一种与FGFR4相关的癌的治疗用医药组合物、作为另一方式与 FGF19相关的癌的治疗用医药组合物、作为又另一方式FGF19基因扩增阳性肝癌的治疗用医 药组合物，其包含5-[(2,6-二氣-3,5-二甲氧基苄基)氧基]-N-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基赃 嗦-1-基)赃晚-1-基]苯基}喀晚-2-胺下有时称为"化合物A"。）、2-[4-({5-[(2,6-二氣-3,5-二甲氧基苄基)氧基]喀晚-2-基}氨基)-lH-化挫-1-基化醇m下有时称为"化合物 B"。）、（2R)-3-[4-( {5-[ (2,6-二氣-3,5-二甲氧基苄基）氧基]喀晚-2-基}氨基比挫-1-基]丙烷-1,2-二醇下有时称为"化合物护。）、5-[(2,6-二氣-3,5-二甲氧基苄基)氧 基]-N-[4-(4-甲基赃嗦-1-基）苯基]喀晚-2-胺m下有时称为"化合物护。）或5-[(2,6-二 氣-3,5-二甲氧基苄基)氧基]-N-U-甲基-5-[(4-甲基赃嗦-1-基）甲基]-IH-化挫-3-基}喀 晚-2-胺（W下有时称为"化合物E"。）或其可药用盐、W及赋形剂。
[0035] 需要说明的是，本发明的医药组合物所设及的化合物A、化合物B、化合物C、化合物 D和化合物E为上述专利文献4中具体记载的化合物。
[0036] 另外，本发明包括与FGFR4相关的癌的治疗剂、作为另一方式与FGF19相关的癌的 治疗剂、作为又另一方式FGF19基因扩增阳性肝癌治疗剂，其包含化合物A、化合物B、化合物 C、化合物D或化合物E、或它们的可药用盐。
[0037] 另外，本发明设及化合物A、化合物B、化合物C、化合物D或化合物E、或它们的可药 用盐在制造与FGFR4相关的癌的治疗用医药组合物、作为另一方式与FGF19相关的癌的治疗 用医药组合物、作为又另一方式FGF19基因扩增阳性肝癌的治疗用医药组合物中的用途;化 合物A、化合物B、化合物C、