一种药物缓释制剂的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明设及生物医药技术领域，特别设及一种药物缓释制剂。
【背景技术】
[0002] 目前的药物释放模式，如局部涂抹，口服给药，肌肉注射，静脉注射和皮下注射，可 能会导致高和低血药浓度和/或缩短药物的半衰期。在某些情况下，运些标准的释放模式需 要大剂量的药物，可能会导致致毒副作用。控制药物释放的技术已经经过许多尝试，W避免 一些常规治疗的缺陷。总体目标是提供一种持续不断的药物释放。局部的药物释放控制是 对药物释放的地点或器官具选择性的。
[0003] 针对运些问题，各种药物缓释的方式已被探讨。非生物降解的药物缓释系统包括， 例如，Vitmsert:孜。（Bausch&Lomb)，是W外科植入物方式提供更昔洛韦到眼内。.D町OS；较 (DURECT公司），W手术植入渗透累送醋酸亮丙瑞林治疗晚期前列腺癌。Impiancm浪) (化ganon International)，用一种皮下埋植术植入避孕器。
[0004] 可生物降解的植入物包括，例如，Lupron Depot(TAP制药公司。，Inc.)，一个促黄 体激素释放激素化H-RH)缓释微囊注射液用于治疗前列腺癌；Surod掛液（OCUlex Pharmaceuticals，Inc.)的地塞米松药物释放系统；NuhopinD巧议狡（Genentech)的重组 人生长激素嵌入在聚乳酸(PLG)的微颗粒内。
[0005] 此外，利用聚乙二醇（PEG)作为减少给药频率的药物改良剂。例如Macugentm。 化yetech PharmaceuticalsJnc.)，是聚乙二醇化的抗VEGF适体，用于治疗湿性黄斑变性。
[0006] 即使已有了 W上运些例子，仍然需要一种更经济、实用、高效的生产和制造药物缓 释的方法，W固体、半固体或液体制剂的方式用于局部或全身。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的，是提供一种经济、实用、高效的药物缓释系统。根据本发明，运种药 物缓释系统容易生产，易于在病变位置释放药物，并具有生物相容性和生物可降解性。更具 体地说，本发明的制剂还提供了一种新的使用方法，便于医生的操作或注射或植入。本发明 制剂在植入部位及所需的时间框架内提供了活性药物的治疗效益，同时不具有因活性药物 过量而产生毒性副作用，制剂具生物相容性和生物降解性，在病变位置提供活性药物的药 效后即完全消失。
[000引本发明提供了一种可注射的植入性药物缓释制剂，其具有生物相容性及生物可降 解性，所述药物缓释制剂由赋形剂和活性剂组成，其质量百分比为:活性剂为5-50wt%，，赋 形剂为50-95 %。
[0009] 运个药物缓释制剂是可W可注射的方式植入。
[0010] 本发明提供的药物缓释剂，其具有生物相容性及生物可降解性，约2%到约100% 的活性剂在体外溶出试验情况下在1天至365天内溶出。
[0011] 本发明的一优选技术方案，所述赋形剂选自维生素 E异构体和/或其醋;酪类化合 物和/或其醋；苯甲醇；苯甲酸节醋；苯甲酸醋的聚（氧化乙締）具有低水溶性二醇；二甲基 讽;聚(丙締)具有低水溶性二醇;单、双或=醋乙酷巧樣酸直链或支链脂肪醇、液体、半固体 聚碳酸醋低聚物中的一种或两种W上，或它们在药学上可接受的盐。
[0012] 本发明的一优选技术方案，活性剂可选自镇痛剂，麻醉剂，抑制激素，抗炎类固醇， 血管生成抑制剂，非酱体类抗炎药，抗感染药，抗真菌，抗追药，抗肺结核药物，抗病毒药物， 雄性荷尔蒙激动剂，e-肾上腺素受体阻断剂，碳酸酢酶抑制剂，肥大细胞稳定剂，缩瞳剂，前 列腺素，抗组胺药，抗微管药物，抗肿瘤药物，抗细胞调亡药物，醒糖还原酶抑制剂，抗高血 压药，抗氧化剂，生长激素激动剂和括抗剂的药物，腺巧受体括抗剂，括抗腺巧脱氨酶抑制 剂的糖基化和抗衰老肤，同时采用拓扑异构酶抑制剂，抗代谢药物，烧化剂，癌基因的激活 剂，端粒酶抑制剂，抗体或其部分，反义寡核巧酸，融合N蛋白，促黄体激素释放激素激动剂， 促性腺激素释放激素激动剂，酪氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子抑制剂，核糖核巧酸还原酶 抑制剂，细胞毒素，IL2治疗药物，神经降压素括抗剂，外周O配体，ETA/受体括抗剂，降糖药， 抗青光眼药物，抗染色质修饰酶，膜岛素，膜高血糖素样肤，血液抗凝药，免疫抑制剂，组织 修复剂，屯、理治疗药物，肉毒杆菌毒素，和核酸如S iRNA与RNAi。
[0013] 本发明的一优选技术方案，所述活性剂选自一种或多种酱体抗炎剂。
[0014] 所述酱体抗炎剂选自可的松，地塞米松，醋酸曲安奈德，氨化可的松，强的松，甲基 强的松龙，强的松龙，曲安奈德中的一种或两种W上。
[0015] 所述酱体抗炎剂选自地塞米松或醋酸曲安奈德和苯甲酸节醋。
[0016] 本发明的另一个方面提供了一种控制和持续的药物缓释制剂，制剂包括了可生物 降解的和具有生物相容性的液体基质，可用于眼后段的直接注射。药物缓释制剂包含地塞 米松或醋酸曲安奈德和苯甲酸节醋。地塞米松或醋酸曲安奈德释放速度在六十至九十天 为1-20微克。
[0017] 本发明设及，但不完全，是一个具有有限溶解度、生物相容性、和生物可降解性（W 下简称:LSBB)的配方，运配方可W是可注射的液体;或是固体，或是凝胶。运是一个缓释系 统，结合LSBB和活性剂。系统可W结合多个可生物降解的组件，W及一个W上的活性剂。植 入固体形式可W由压片，注塑或挤出制成。凝胶可W W预混合方式制成。注射制剂可W通过 在一个注射器内预混合，或在使用时混合LSBB与活性剂。药物缓释制剂可W作为支架或其 他植入物的涂层，例如，将支架浸溃在配方液中，然后干燥。
[0018] 在本发明的一个方面，具生物相容性和生物可降解性的可注射性液体，或固体植 入物，或注射凝胶，可W放置在人或动物体内，活性剂缓慢释放，是藉助于一个或一个W上 的赋形剂，例如:苯甲醇;苯甲酸节醋;二甘醇二苯甲酸醋;苯甲酸醋S乙二醇醋；聚(环氧乙 烧)二醇达(分子量= 400);丙二醇醋;丙二醇醋;=丙二醇醋;苯甲酸醋；（二醇聚(分子量= 3000);聚(丙締)二醇(分子量= 3000);二甲基讽的；维生素 E的多种同分异构体;醋酸维生 素 E和维生素 E班巧酸醋，生育=締酪异构体及其醋类，全氣己烧，高分子聚碳酸醋低聚物， 和单，双，和=醋乙酷巧樣酸，直链和支链脂肪醇等，结和大量已建立的活性剂组成配方。
[0019] 应该理解，本发明不限于本文所特定的方法、方案和试剂等，本文所述的方法和可 能可W不同。此处所使用的术语是用于描述特定的实施例，而不是为了限制本发明的范围， 发明的范围是被定义在专利项目列中的。
[0020] 本发明设及新的具生物相容性，可生物降解药物缓释制剂。在一个方面，运些制剂 是可注射的液体、固体、凝胶，或乳化(水包油或水在油）的胶束。最理想的状态是运些液体， 固体，和凝胶剂在置放处是呈一次性的注射液或呈颗粒状。那就是，他们不在置放处分成小 的液滴或小颗粒，在离开置放点后也不会因扩散表面积而改变药物释放的速度。
[0021] 本发明的配方提供了一种新的治疗方法，易于医生的操作或注射或植入。本发明 制剂在植入部位及所需的时间框架内提供了活性药物的治疗效益，同时不具有因活性药物 过量而产生毒性副作用，制剂具生物相容性和生物降解性，在病变位置提供活性药物的药 效后即完全消失。
[0022] 在本发明的另一方面，固体形式的配方组成一般包含约1%至约60%的LSBB;凝胶 形式的配方组成一般含有约20%到约80%的LSBB，注射形式的配方组成（可W是凝胶或液 体形式)通常包含约30 %到约99.9 %的LSBB。
[0023] 可W设想，运些LSBB/活性剂组合物可用于W下，但不限于，人体或动物体的系统： 肌肉，骨骼，神经，血管，淋己管，消化，呼吸，泌尿，生殖，内分泌或脑实质内，提供各种各样 的持续治疗。
[0024] 运些LSBB/活性剂组合物包括注射或植入或局部应用到人体或动物体，例如但不 限于:屯、，脑，脊髓神经，脊柱，头骨，颈部，头部，眼睛，耳朵的听觉和平衡器官，鼻子，喉魄， 皮肤，头发，肩，肘，手，腕，膝，髓关节，踩关节，脚，牙齿，牙銀，肝，肾，膜腺，前列腺，睾丸，卵 巢，肾上腺，胸腺，咽，喉，骨，骨髓，胃，肠，上、下肠，膀脫，肺，乳房等等。
[0025] 固体配方的LSBB/活性剂，可W直接植入到实质组织如脑，脊髓，或中枢神经系统 的任何部分的，进入肾脏，肝，脾，膜腺，淋己结W及肿瘤。凝胶LSBB系统可应用于表面的组 织如皮肤，或对实质器官的表面作涂层后被吸收，或被直接应用于角膜，结膜使活性剂直接 传递到眼内。注射LSBB是微创手术，例如，通过30号针头注射入眼睛，或通过较大的针头插 入关节的内腔。
[0026] 本发明提供了一种具有控制性和可持