瑞格列奈盐酸二甲双胍的药物组合物及其制剂工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药制剂领域，尤其设及保存稳定性优异的瑞格列奈和盐酸二甲双脈 固体制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞格列奈如式（I)所示，为S( + )-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1(2-(1-赃晚基)苯基） 下基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸。瑞格列奈二甲双脈片用于辅助饮食和运动改善已经接受 瑞格列奈类药物和盐酸二甲双脈治疗的、或者已经接受美格列奈类药物单药治疗及盐酸二 甲双脈单药治疗不能充分控制血糖的II型糖尿病成年患者的血糖控制。
[0004] 由于瑞格列奈在水中的溶解度小，仅为0.005mg/mL，而盐酸二甲双脈为水溶性药 物，采用常规的工艺进行压片会导致如果盐酸二甲双脈速率合适，瑞格列奈就会释放不出 来。而瑞格列奈释药速率合适的话，就会控制不住二甲双脈的释放，而导致二甲双脈的突 释。CN101843617A将瑞格列奈、二甲双脈分别采用不同的骨架材料压制双层缓释片，得到两 个药物均有合适释药速率的处方工艺，或者将瑞格列奈、盐酸二甲双脈分别采用不同的骨 架材料分别压制小片，按照比例灌装胶囊，已解决难溶性药物瑞格列奈和水溶性药物盐酸 二甲双脈同步缓释的问题。
[0005] 上述双层缓释片或分别压制小片对设备要求过高，难W工业化，且双层缓释片在 制备过程会导致片剂硬度过大，影响药物释放，上下双层片连接面则难W释放放出药物。
[0006] 在进行瑞格列奈和盐酸二甲双脈的相容性研究时发现，二者在高溫条件下相容性 较差。CN103385878指出，瑞格列奈和二甲双脈在湿热状态下共存时会生成一种未知杂质， 且该杂志随放置时间增加而增加，现有的改进技术大多采用瑞格列奈和二甲双脈湿法混合 后制粒后干燥的方式，经该方法制备得到的瑞格列奈二甲双脈片的有关物质明增高，且在 放置过程中该杂质逐渐增大。
[0007] 瑞格列奈与盐酸二甲双脈均对治疗糖尿病等有效，提供包含运两种药物作为活性 成分的稳定的制剂能，提高药品的稳定性及安全性的任务十分迫切。
【发明内容】
[000引本发明的目的在于解决上述技术问题，旨在提供一种安全、稳定的瑞格列奈二甲 双脈药物组合物。
[0009] 本发明是通过W下技术方案实现的：
[0010] 本发明设及瑞格列奈二甲双脈的药物组合物，其包含瑞格列奈部分和盐酸二甲双 脈部分和外加药用辅料。
[0011] 其中，瑞格列奈部分，基本上不含盐酸二甲双脈。
[0012] 其中，盐酸二甲双脈部分，基本上不含瑞格列奈。
[0013] 优选的，所述瑞格列奈部分，W重量百分比计，由下列组分组成：
[0014] (a) 1 %至10 %的瑞格列奈；
[0015] (b)-种或多种80%至95%的填充剂；
[0016] (C)-种或多种1%至5%的碱性剂；
[0017] (d)-种或多种0.1%至5%的增溶剂；
[001引 （e) -种或多种1 %至5 %的润滑剂。
[0019] 更优选的，所述填充剂为微晶纤维素;所述碱性剂为葡甲胺;所述增溶剂为十二烧 基硫酸钢;所述润滑剂为硬脂酸儀。
[0020] 更优选的，所述的药物组合物，其特征在于，所述瑞格列奈与增溶剂的重量比为 10-1:1。
[0021] 更优选的，所述的药物组合物，其特征在于，所述瑞格列奈与碱性剂的重量比为5-1:1。
[0022] 优选的，所述二甲双脈部分，W重量百分比计，由下列组分组成：
[0023] (a)75%-85%的盐酸二甲双脈；
[0024] (b)-种或多种10%-20%填充剂；
[00巧](C) 一种或多种2%-10%粘合剂。
[0026] 更优选的，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖或甘露醇，所述粘合剂为聚维酬或径丙 基纤维素。
[0027] 优选的，所述外加辅料选自粘合剂，优选交联聚维酬。
[0028] 优选的，所述外加辅料选自润滑剂，选自二氧化娃、滑石粉或硬脂酸儀的一种或几 种。
[0029] 优选的，所述的药物组合物，W重量百分比计，由下列组分组成：
[0030] (a) 5 %至20 %的瑞格列奈部分；
[0031] (b)70%至90%的二甲双脈部分；
[0032] (C)-种或多种1%至10%的粘合剂；
[0033] (d) -种或多种0.5 % -2 %润滑剂。
[0034] 优选的，所述的瑞格列奈部分进行干法制粒，所述的盐酸二甲双脈部分进行湿法 制粒。
[0035] 优选的，瑞格列奈-盐酸二甲双脈片的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
[0036] (1)瑞格列奈部分:将填充剂、碱性剂和瑞格列奈和增溶剂混合后，与润滑剂混合， 进行干法制粒；
[0037] (2)二甲双脈部分:将盐酸二甲双脈与填充剂混合，用粘合剂溶液进行湿法制粒， 干燥、整粒；
[0038] (3)将瑞格列奈颗粒与盐酸二甲双脈颗粒与外加药用辅料混合压片，或者进行双 层片压制。
[0039] 优选的，所述的瑞格列奈部分的颗粒粒径范围为100皿~400皿。
[0040] 更优选的，所述的制备方法，包括W下步骤：
[0041] (1)瑞格列奈部分:将将微晶纤维素、葡甲胺、瑞格列奈和十二烷基硫酸钢混合后， 与硬脂酸儀混合，进行干法制粒；
[0042] (2)二甲双脈部分:将盐酸二甲双脈与微晶纤维素混合，用聚维酬溶液进行湿法制 粒，干燥、整粒；
[0043] (3)将瑞格列奈颗粒与盐酸二甲双脈颗粒与交联聚维酬混合，再与硬脂酸儀混合 后，进行压片或者进行双层片压制。
[0044] 本发明的优点在于，瑞格列奈颗粒使用了碱性剂与增溶剂，特别是W十二烷基硫 酸钢作为增溶剂，有效的改善了瑞格列奈的稳定性及溶出性能，制备得到的颗粒含量稳定， 大小均一；同时瑞格列奈颗粒使用干法制粒，解决了制备过程经历湿热的环境，有效的改善 了制粒过程对于产品稳定性的影响。
[0045] 经深入的研究，发现将瑞格列奈进行干法制粒后与盐酸二甲双脈颗粒分开制粒再 混合进行压片，可有效的降低有关杂质，改善产品的稳定性和安全性，同时此制备工艺所得 产品溶出性能优异，在各个溶出介质中溶出曲线一致，产品安全、质量可控，适合工业化应 用。
【附图说明】
[0046] 图1为实施例2不同制备工艺下瑞格列奈的溶出曲线图；
[0047] 图2为实施例3中瑞格列奈在不同介质的溶出曲线图；
[0048] 图3为实施例3中盐酸二甲双脈在不同介质的溶出曲线图。
【具体实施方式】
[0049] 为了更详细地说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行进一步的说明。 但本发明的范围并非限定于此。
[(K)加]实施例1:
[0051]瑞格列奈部分处方：
[0053] 按上述处方取料，将活性物质、十二烷基硫酸钢与葡甲胺混合均匀进行粉碎后，与 微晶纤维素、混合后进行干法制粒，再加入硬脂酸儀混合，