得最终混合物。
[0054] A-D生产过程顺利，产品质量良好。颗粒结果见下表1。
[0055] 表1实施例1实验相关结果
[0057] 注:本文中颗粒含量在本领域指一一API在组合物中的重量百分比的测量值/理论 值，理论值亦称标示量，通常WAPI在处方设计的投料中所占的比例为准。
[0058] 由上述数据可知，干法制粒过程中十二烷基硫酸钢还能起到润滑剂的作用，制备 得到的瑞格列奈颗粒含量稳定，颗粒大小均一。
[0059] 在溶出过程中可知，处方G由于十二烷基硫酸钢加入量较大，溶出过程中起泡太 多，对于药品安全及质量检测均不利。
[0060] 实施例2:
[006^ 制备工艺：
[0063] 方案A
[0064] 瑞格列奈部分:将瑞格列奈、微晶纤维素、葡甲胺、十二烷基硫酸钢混合均匀，后与 硬脂酸儀进行总混后进行干法制粒，制粒所得颗粒粒径IOOwii~400WI1。
[0065] 盐酸二甲双脈部分:将盐酸二甲双脈与微晶纤维素混合均匀，用聚维酬水溶液进 行制粒，所得颗粒干燥、整粒。
[0066] 总混：按照处方量将瑞格列奈颗粒、盐酸二甲双脈颗粒、交联聚维酬颗粒进行混 合，再与硬脂酸儀进行混合，压片。
[0067] 方案B
[0068] 瑞格列奈部分:将瑞格列奈、微晶纤维素、葡甲胺、十二烷基硫酸钢混合均匀，用纯 化水进行制粒，干燥，整粒。
[0069] 盐酸二甲双脈部分:将盐酸二甲双脈与微晶纤维素混合均匀，用聚维酬水溶液进 行制粒，所得颗粒干燥、整粒。
[0070] 总混：按照处方量将瑞格列奈颗粒、盐酸二甲双脈颗粒、交联聚维酬颗粒进行混 合，再与硬脂酸儀进行混合，压片。
[007。方案C
[0072] 制粒:将瑞格列奈、微晶纤维素、葡甲胺、十二烷基硫酸钢、盐酸二甲双脈用聚维酬 水溶液进行制粒，所得颗粒干燥、整粒。
[0073] 总混：按照处方量将瑞格列奈颗粒、盐酸二甲双脈颗粒、交联聚维酬颗粒进行混 合，再与硬脂酸儀进行混合，压片。
[0074] 表2瑞格列奈溶出数据
[0076] 根据上述实验结果可知，瑞格列奈颗粒使用干法制粒工艺所得制剂溶出速率最 快。其他两种工艺溶出明显偏慢，无法使瑞格列奈的快速溶出。
[0077] 表3有关物质
[0080]根据上述实验结果可知，瑞格列奈颗粒使用干法制粒，在影响因素条件下其有关 物质明显少于湿法制粒和混合制粒的有关物质。另外，由于瑞格列奈和二甲双脈采用分开 制粒，解决了二者相容性的问题，二甲双脈中的有关物质也明显减少。故而，本发明的瑞格 列奈采用干法制粒，明显改善了本品的稳定性，同时保持了优异的溶出性能。
[0081 ] 实施例3
[0083] 制备工艺：
[0084] 瑞格列奈部分:将瑞格列奈、微晶纤维素、葡甲胺、十二烷基硫酸钢混合均匀，后与 硬脂酸儀进行总混后进行干法制粒，制粒所得颗粒粒径IOOwii~400WI1。
[0085] 盐酸二甲双脈部分:将盐酸二甲双脈与微晶纤维素混合均匀，用聚维酬水溶液进 行制粒，所得颗粒干燥、整粒。
[0086] 总混：按照处方量将瑞格列奈颗粒、盐酸二甲双脈颗粒、交联聚维酬颗粒进行混 合，再与硬脂酸儀进行混合，压片。
[0087]表4瑞格列奈溶出数据
[0089]表5盐酸二甲双脈溶出数据
[0091]由上述数据可知，两种活性物质在不同溶出介质中能够实现快速溶出，并且在各 溶出介质的溶出保持一致，保证用药的安全性和有效性。
【主权项】
1. 瑞格列奈二甲双胍的药物组合物，其特征在于，包含瑞格列奈部分、二甲双胍部分和 外加药用辅料。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述瑞格列奈部分，以重量百分比 计，由下列组分组成： a) 1 %至10 %的瑞格列奈； b) -种或多种80 %至95 %的填充剂； c) 一种或多种1 %至5 %的碱性剂； d) -种或多种0.1 %至5%的增溶剂； e) -种或多种1 %至5 %的润滑剂。3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素;所述碱 性剂为葡甲胺;所述增溶剂为十二烷基硫酸钠;所述润滑剂为硬脂酸镁。4. 如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述瑞格列奈与增溶剂的重量比为 10-1:1〇5. 如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述瑞格列奈与碱性剂的重量比为5-1:1〇6. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述二甲双胍部分，以重量百分比 计，由下列组分组成： a) 75%-85%的盐酸二甲双胍； b) -种或多种10%_20%填充剂； c) 一种或多种2%-10%粘合剂。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖或 甘露醇，所述粘合剂为聚维酮或羟丙基纤维素。8. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述外加辅料选自交联聚维酮、二 氧化硅、滑石粉或硬脂酸镁的一种或几种。9. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的瑞格列奈部分进行干法制 粒，所述的盐酸二甲双胍部分进行湿法制粒。10. 权利要求1-9任一项所述药物组合物的制备工艺，包括如下步骤： 1) 瑞格列奈部分:将填充剂、碱性剂和瑞格列奈和增溶剂混合后，与润滑剂混合，进行 干法制粒； 2) 二甲双胍部分:将盐酸二甲双胍与填充剂混合，用粘合剂溶液进行湿法制粒，干燥、 整粒； 3) 将瑞格列奈颗粒与盐酸二甲双胍颗粒与外加药用辅料混合压片，或者进行双层片压 制。11. 如权利要求10所述的制备工艺，其特征在于，所述的瑞格列奈部分的颗粒粒径范围 为 100μL? ~400μηι。12. 根据权利要求10所述的制备工艺，包括以下步骤： 1) 瑞格列奈部分:将微晶纤维素、葡甲胺、瑞格列奈和十二烷基硫酸钠混合后，与硬脂 酸镁混合，进行干法制粒； 2) 二甲双胍部分:将盐酸二甲双胍与微晶纤维素混合，用聚维酮溶液进行湿法制粒，干 燥、整粒； 3)将瑞格列奈颗粒与盐酸二甲双胍颗粒与交联聚维酮混合，再与硬脂酸镁混合后，进 行压片或者进行双层片压制。
【专利摘要】本发明涉及药物制剂领域，具体而言，涉及瑞格列奈盐酸二甲双胍的药物组合物及其制剂工艺。将瑞格列奈进行干法制粒，将盐酸二甲双胍进行湿法制粒，再将两种颗粒物进行混合、压片，解决了瑞格列奈与盐酸二甲双胍的相容性问题。其中瑞格列奈颗粒适用微晶纤维素作为填充剂与崩解剂，葡甲胺作为碱性剂，十二烷基硫酸钠作为增溶剂，硬脂酸镁为润滑剂。该制剂复方含量溶出快，瑞格列奈和二甲双胍溶出一致，并且在各个溶出介质中溶出稳定；产品有关物质少，稳定性，质量可控，保证了药品的安全性。
【IPC分类】A61K31/155, A61K31/451, A61K47/20, A61P3/10
【公开号】CN105534980
【申请号】CN201510996026
【发明人】拥青她姆, 陈中亚, 周炳城
【申请人】江苏豪森药业集团有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月24日