一种达沙替尼组合物片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种达沙替尼组合物片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]慢性粒细胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia，CML)是一种发生在造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病。全球发病率1/10万?2/10万，占其他类型白血病15%?20%。平均发病年龄52岁但各年龄组均可发生，亚洲地区男性发病率为1.3/10万，女性发病率为0.7/10万。该病无显著性别差异，病程发展较慢。据统计，2010年在美国约有4870例新诊断病例并且有约440例死于该疾病。我国1986至1988年全国22个省(市、自治区)46个调查点进行的全国白血病发病情况调查结果显示，CML的年发病率为0.36/10万。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39?0.55/10万，均低于西方国家。由于近年来未再有大样本流行病学资料，同时缺乏全国白血病登记系统，中国CML的发病情况及患者特征与西方国家是否有所不同尚不清楚。
[0003]该病外周血中、晚幼粒细胞显著增多，体检可发现脾大，甚至巨脾。骨髓增生明显活跃，以中、晚幼粒细胞为主，原粒细胞不超过10%。95%的患者骨髓中可找到Ph染色体和(或)ber/?I融合基因。临床上分慢性期(chronic phase，CP)、加速期(acceleratedphase，AP)和急变期(blast icphase，BP或blast crisis，BC)。慢性期中位生存3?5年，一旦转变为急性白血病，则在短期内死亡。现代CML治疗的主要目的是追求细胞遗传学缓解(SPPh+细胞消失率)和分子生物学缓解(S卩bcr/abl融合基因转阴率)，而非仅为血液学缓解，争取患者获得长期无病生存。近年来，随着分子生物学、免疫学及细胞遗传学等学科的飞速发展，对慢性粒细胞白血病的发病机制有了更深入的了解，并在此基础上探索了许多新的治疗方法。
[0004]90年代以前CML的预后相对较差，除异基因造血干细胞移植可以成功治愈CML外，大部分患者5年生存不足20 %。接受常规化疗和α干扰素治疗的患者最终多出现对治疗耐药，表现为染色体克隆演变、嗜碱细胞增多、外周血原粒和早幼粒细胞增多，3-18个月后75 %的病人将发生急变，其表现类似于高危或继发性急性白血病，90 %将在6个月内死亡。
[0005]近年来随着对bcr/abl融合基因的研究，对其酪氨酸激酶的功能有了深入的了解，从而将靶向治疗的概念引入CML的治疗。第一个靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼(格列卫，酪氨酸激酶抑制剂)的开发不仅改变了疾病的预后，而且还促进了疗效监测方法的进步，在细胞遗传学基础上引入了分子生物学技术，能更好的检测微小残留疾病。
[0006]CML的传统治疗:
[0007]1、马利兰和羟基脲:马利兰是烷化剂，而羟基脲则选择性抑制细胞DNA合成，两个口服化疗药过去曾是CML的主要治疗手段。50-80%患者治疗后可达到血液学缓解，但很少有病人能达到细胞遗传学缓解，并且不能延缓疾病进展。目前多用于联合方案中，不再单独作为一线治疗方案。另外由于羟基脲副作用较马利兰少，并具有生存优势，已代替马利兰成为首选。羟基脲一般每次0.5-2.0g，每日2-3次，剂量依白细胞数调整。
[0008]2、α-干扰素:α-干扰素是第一个报告能使CML患者达到细胞遗传学缓解的药物。在德国CML研究组一项大规模随机试验中，比较了干扰素、马利兰和羟基脲疗效，结果发现干扰素组的生存期明显优于马利兰组(63.2m0.vs45.4m0.，Ρ = 0.008)，但与羟基脲相似(63.2m0.vs 56m0.,P = 0.44);为了确定干扰素是否对病人有益，随后对世界范围内7个大规模随机临床试验1554例病例进行了荟萃分析，干扰素组生存期明显优于羟基脲(P =
0.001)及马利兰组(P = 0.00007)。
[0009]为探讨联合化疗是否增强干扰素的疗效，德国CML-1I研究对比了干扰素联合羟基脲与单纯羟基脲治疗，联合治疗组生存期明显优于单药化疗。而法国和意大利协作组对比了干扰素联合小剂量阿糖胞苷与单纯干扰素的疗效，在法国721例初治CML患者中，接受干扰素+阿糖胞苷患者在12个月主要细胞遗传学缓解(MCR)35%，单纯干扰素组为21% (P =
0.001)，中位生存分别为89个月和77个月(P = 0.01);意大利组538例病人接受干扰素+阿糖胞苷患者24个月MCR为28%，干扰素组18% (P = 0.003)，但生存期无明显差别。以上结果证实干扰素联合化疗优于干扰素单药治疗，但意大利协作组生存期结果留下了疑问，是病例数或是观察时间的差别尚需进一步探索。
[0010]欧洲干扰素治疗CML协作组(25)报告了317例CML患者，治疗目标是CCR，平均干扰素每周用量300万U?7400万U(中位3700万U)，从开始干扰素治疗至达CCR中位时间19个月(17-21个月)，获CCR后5年总生存86%，10年生存72% ;其中Sokal低危组自获CCR后5年生存93%，10年生存89%，Sokal高危患者5年生存54%，10年则寥寥无几，几乎无人能达到10年。说明干扰素治疗主要使中、低危CML获益，高危患者虽能延长慢性期，但很少能达到10年，应考虑更强烈的治疗。为达到CCR目标，干扰素应足剂量。
[0011]干扰素治疗CML主要适用于慢性期，以慢性期早期疗效最好，加速期患者虽有疗效，但多为一过性的，对于急变期患者只有20%血液学缓解，无细胞遗传学缓解。
[0012]α干扰素的副作用最常见的是流感样症候群，经解热镇痛药对症处理后一般两周后可消失;长期用药还可出现乏力、食欲减退、脱发、体重减轻、抑郁、性欲减低、阳痿;老年人和以往有精神病史的患者还可出现注意力不集中、精神异常；少数病人还可出现免疫学异常，如抗核抗体阳性、甲状腺功能亢进或低下、自身免疫性溶血性贫血等均有报告。
[0013]3、造血干细胞移植:异基因造血干细胞移植目前认为是唯一能治愈CML的方法，但符合条件的很少。患者需要有HLA相合的同胞供者、年龄一般小于55岁，最好在诊断CML—年内移植。慢性期患者5年生存率50-90%，加速期、急变期患者随着疾病进展而生存率降低。在一组131例接受移植CML病人，移植后3年无病生存78%，而患病一年以上移植者死亡率增加;尽管60 %患者发生了广泛型cGVHD，但中位Kanof ski评分95 %，仅10 %评分<80 % (28)。
[0014]非亲缘造血干细胞增加了CML移植的机会，相合的非亲缘干细胞移植生存率低于相合的同胞移植。预后也与病人年龄、疾病阶段、开始移植的时间相关。
[0015]非清髓性(包括降低强度预处理方案)造血干细胞移植通过抑制患者的免疫系统使供者干细胞植入，而不彻底清除患者的骨髓，通过移植物抗白血病效应(GVL)清除白血病细胞。长期生存率40-85% ,I1-1V°GVHD20-54%，非复发死亡0_35% (29)。
[0016]CML治疗的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考患者治疗的选择意愿，进行下一步治疗。
[0017]达沙替尼是一种全新的口服BCR-ABL和SRC多靶点酪氨酸激酶抑制剂，体外试验中其抑制激酶能力是伊马替尼的325倍。达沙替尼可抑制除T315I外所有与伊马替尼耐药相关的BCR—ABL激酶域的突变。达沙替尼对cML患者无论是慢性期、加速期还是急变期，均显示了良好的血液学缓解和持续的细胞遗传学缓解，且具有较佳的耐受性，这为治疗CML增添了一种新的治疗方法。
[0018]急性淋巴细胞性白血病(ALL)占儿童急性白血病的80%，发病率高峰在3岁至7岁之间JLL也可发生于成年人，占所有成年人白血病的20 % ο由于ALL是一组异质性疾病，因此应根据其免疫表型、基因型和危险度分组等制定针对性治疗策略。化疗是成人ALL主要治疗方法，急性白血病治疗可分为两个阶段。即诱导缓解和缓解后治疗(巩固强化和维持治疗)。诱导分化治疗:如维甲酸、二甲基亚砜、放线菌素D、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、三尖杉酯硷、阿克拉霉素、柔红霉素等。免疫治疗:目前已有几种技术开始临床试用如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、LAK细胞、单克隆抗体及其关联物等。成人ALL疗效受多种因素的影响，包括治疗方案、临床特征、白血病细胞遗传学、宿主药代动力学和药物遗传学、全基因表达谱、治疗的早期反应等。
[0019]达沙替尼(dasatinib/Sprycel)，由美国百时美施贵宝(BMS)公司开发，于2006年首次在美国以一水合物的片剂形式上市，用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。目前该药已经在全世界大多数国家被批准。疗效较持久，安全性较高。
[0020]由于达沙替尼可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被成为同质多晶，而化合物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的达沙替尼化合物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。
[0021]对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。
[0022]由于达沙替尼溶解性差，所以其制剂生物利用度较低，药物的吸收速率又取决于溶出速率。鉴于达沙替尼的药学价值，虽然各种晶型已有报道，但仍然迫切需要一种理化性能优异，性质稳定的易于工业化生产的达沙替尼化合物晶体。因为获得纯度优良、具有很确定晶形且重现性极好的化合物是重要的，其结果是在制剂方面呈现出具有价值的特性，并且足够稳定以使得它可以长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气