，使其中水分<1.2%，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到达沙替尼组合物片剂;所述压片的硬度为5kgf;所述包衣使所述压片增重2wt% ;所述包衣采用的包衣液为15wt5^^^0padry II的水溶液。
[0097]实施例8:
[0098]—种达沙替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括:达沙替尼晶体28%、乳糖28%、微晶纤维素32%、羟丙纤维素3.5%、交联羧甲基纤维素钠8%、硬脂酸镁0.5%。
[0099]—种上述的达沙替尼组合物片剂的制备方法，包括以下步骤:
[0100]步骤一、将重量比为1:3的达沙替尼粗品和聚苯乙烯加入到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌至完全溶解，得到混合物溶液，将混合物溶液输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将混合物溶液从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有60°C的异丙醇的接收装置中，喷射完成后，搅拌并超声I小时，过滤，将滤液在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以10°C/小时降温至_5°C，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到达沙替尼晶体;其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对异丙醇进行搅拌;喷射过程的环境温度为60°C、高压电源的输出电压为8kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为1 C m、混合物溶液的流速为2 m L / h、不锈钢喷头的内径为1.2 m m;所述超声的功率为1200W，超声频率为28KHz ；
[0101]步骤二、按重量百分比，将达沙替尼晶体与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠在500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过150目的筛网，得到150目的混合物颗粒；
[0102]步骤三、将羟丙纤维素加入体积比为1:1的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60°C下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分< 1.2% ;将所述干颗粒过20目的筛网，得到20目的干颗粒;所述羟丙纤维素与体积比为1:1的纯化水和乙醇的重量比为I: I;
[0103]步骤四、向所述20目的干颗粒中加入硬脂酸镁，搅拌均匀，得到混合物；
[0104]步骤五、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分<1.2%，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到达沙替尼组合物片剂;所述压片的硬度为6kgf;所述包衣使所述压片增重4wt% ;所述包衣采用的包衣液为15wt5^^^0padry II的水溶液。
[0105]在本发明中，采用高压电喷技术对达沙替尼粗品进行处理，将达沙替尼粗品与聚苯乙烯混合，并通过电喷技术以液滴的形式喷射到异丙醇溶液中形成微球，聚苯乙烯能够结合达沙替尼粗品中的杂质，过滤除去聚苯乙烯微球，滤液中含有达沙替尼，滤液降温后得到达沙替尼晶体。
[0106]在本发明中，采用高压电喷技术对制粒液体进行喷射，在高压电场的作用下，制粒液体以喷雾的形式与混合物颗粒混合，采用这种方式，使制粒液体与混合物颗粒的混合更加的均匀，且制备的颗粒粒度均匀。
[0107]在本发明中，乳糖和微晶纤维素作为填充剂;羟丙纤维素作为黏合剂;交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂、硬脂酸镁作为润滑剂。
[0108]本发明参考Π)Α、ΕΜΕΑ及日本厚生省的公开资料中达沙替尼的原研制剂的辅料种类，结合辅料相容性的结果选用适宜辅料，设计不同的组方，研究了润湿剂的种类;填充剂的用量;崩解剂和粘合剂的用量，以物料流动性、可压性、溶出度等项目为指标，进行处方筛选，根据试验结果调整处方，最终使自制片与原研制剂体外溶出曲线相似。
[0109]文献表明，原研制剂20mg、50mg及70mg的辅料均为:乳糖一水合物、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。三个规格处方中辅料种类和比例相同。
[0110]本发明选用与原研一致的辅料，各辅料均为口服固体制剂常用辅料，规格为药用级。原研制剂薄膜衣包括:羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇和水。我们采用与其组成一致的胃溶型薄膜衣预混剂作为包衣液。
[0111]FDA公开了达沙替尼片20mg、50mg、70mg规格均使用了相同的处方，片重分别为83.211^、207.011^、288.411^41^4公开了各规格分别含乳糖一水合物为2711^、67.511^、
94.5mg0
[0112]根据片剂包衣增重一般约3%左右，据此推算出各规格的片芯重约为80.0mg、200.0mg、280.0mg。
[0113]根据Π)Α公开的辅料种类、片重、乳糖的重量为基础进行了处方研究。筛选过程中选择物料流动性、可压性、溶出度等方面的项目作为筛选指标。根据试验结果，逐步调整处方辅料用量，使自制片与原研制剂的溶出曲线一致。
[0114]尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实例。
【主权项】
1.一种达沙替尼组合物片剂，其特征在于，所述片剂的成分按重量百分比计包括:达沙替尼晶体24?28%、乳糖28?32%、微晶纤维素28?32%、羟丙纤维素2.8?3.5%、交联羧甲基纤维素钠8?9%、硬脂酸镁0.3?0.8%。2.如权利要求1所述的达沙替尼组合物片剂，其特征在于，所述片剂的成分按重量百分比计包括:达沙替尼晶体25.67 %、乳糖30.97 %、微晶纤维素30.97 %、羟丙纤维素3.22%,交联羧甲基纤维素钠8.67%、硬脂酸镁0.50%。3.如权利要求1所述的达沙替尼组合物片剂，其特征在于，所述羟丙纤维素由魔芋葡甘聚糖替代。4.一种如权利要求1?3任一项所述的达沙替尼组合物片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤一、将达沙替尼晶体与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠在300?500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100?180目的筛网，得到100?180目的混合物颗粒； 步骤二、将羟丙纤维素或魔芋葡甘聚糖加入体积比为1:1?3的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60?80°C下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分< 1.2% ;将所述干颗粒过20?30目的筛网，得到20?30目的干颗粒;所述羟丙纤维素或魔芋葡甘聚糖与体积比为1:1?3的纯化水和乙醇的重量比为1:1?3; 步骤三、向所述20?30目的干颗粒中加入硬脂酸镁，搅拌均匀，得到混合物； 步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分<1.2%，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到达沙替尼组合物片剂。5.如权利要求4所述的达沙替尼组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述制粒液体加入混合物颗粒中的方式为:将制粒液体输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将制粒液体从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有的混合物颗粒的接收装置中，其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对混合颗粒进行搅拌;高压电源的输出电压为8?15kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10?15cm、制粒液体的流速为5?10mL/h不锈钢喷头的内径为0.5?1.2_。6.如权利要求4所述的达沙替尼组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述压片的硬度在5-8kgf。7.如权利要求4所述的达沙替尼组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述包衣使所述压片增重2_4wt% ;所述包衣采用的包衣液为15*1:%的(^^(^7 II的水溶液。8.如权利要求4所述的达沙替尼组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述达沙替尼晶体的制备方法为:将重量比为1:3?5的达沙替尼粗品和聚苯乙烯加入到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌至完全溶解，得到混合物溶液，将混合物溶液输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将混合物溶液从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有50?60°C的异丙醇的接收装置中，喷射完成后，搅拌I?2小时，过滤，将滤液在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以10°C/小时降温至_5°C，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到达沙替尼晶体;其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对异丙醇进行搅拌;在喷射完成后，搅拌的过程中施加超声，所述超声的功率调节范围在800?1500W，超声频率在25?50KHz;喷射过程的环境温度为50?60°C、高压电源的输出电压为3?8kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10?15cm、混合物溶液的流速为2?5mL/h、不锈钢喷头的内径为0.8?1.2mm。9.如权利要求8所述的达沙替尼组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述N，N-二甲基甲酰胺与达沙替尼粗品的重量比为5?10:1。10.如权利要求8所述的达沙替尼组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述接收装置中设置的搅拌器的搅拌速度为300?500r/min。
【专利摘要】本发明公开了一种达沙替尼组合物片剂及其制备方法，所述片剂的成分按重量百分比计包括：达沙替尼晶体24～28％、乳糖28～32％、微晶纤维素28～32％、羟丙纤维素2.8～3.5％、交联羧甲基纤维素钠8～9％、硬脂酸镁0.3～0.8％。本发明的达沙替尼组合物片剂经同步处方工艺及设备验证表明在初步放大生产中具有一定耐用性，重现性较好，处方及工艺符合实际生产要求，本发明的达沙替尼组合物片剂在高温、高湿、光照条件下相对稳定，长期和加速稳定性研究数据表明，本发明的达沙替尼组合物片剂在考察期内物理、化学性质基本稳定，所有检测指标符合既定标准且没有出现明显不良趋势。
【IPC分类】A61K31/506, A61K47/38, A61K9/28, A61P35/02, C07D417/12
【公开号】CN105560247
【申请号】CN201610122441
【发明人】黄晓平, 李开均, 邓强, 李维
【申请人】四川美大康华康药业有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年3月4日