敷料系统的制作方法
【专利说明】敷料系统发明领域
[0001]本发明涉及在与组织缺血和皮肤损伤相关病症的治疗中有用的皮肤敷料，所述病症如糖尿病足部溃疡，烧伤和外科创伤。
【背景技术】
[0002]一氧化氮(NO)是一种由血管内皮细胞合成和释放的强效血管扩张剂，并且在调节局部血管阻力和血流量中起重要作用。在生物学上，一氧化氮(NO)是通过NO合酶从L-精氨酸生成的并且具有多种功能，包括血管舒张和宿主防御。通过硝酸盐和亚硝酸盐的次序还原，一氧化氮(NO)也可以在人类上皮表面(如在嘴和胃内，并且在皮肤表面上)被制造。这依赖于将存在于唾液，粘膜分泌物或汗水中的无机硝酸盐通过细菌还原来合成亚硝酸盐。亚硝酸盐在酸性环境中被进一步还原为NO。
[0003]通过一氧化氮和氮氧化物的生成，酸和亚硝酸盐的组合能有效地杀死广泛类型的病原体。很可能以这种方式生成的一氧化氮在抗微生物病原体的宿主防御中具有显著的作用，其中许多微生物病原体是已知的对该试剂敏感的。
[0004]之前已经设计了模仿这种NO生成的内源性机制的系统，使用无机亚硝酸盐和有机酸在皮肤表面产生NO。此方法依赖于保持组件分离，直到直接应用到皮肤上。当以这种方式使用时，该系统能有效治疗感染性皮肤病和增加皮肤的血流量。单独来看，这些组件不引起显著的影响。
[0005]WO 2000/053193涉及酸化的亚硝酸盐作为试剂用于在皮肤表面产生一氧化氮的局部生成，其用于外周局部缺血和相关病症如雷诺氏综合征以及创伤如外科创伤和烧伤的治疗。在一些实施方案中，由膜组成的屏障允许亚硝酸离子的扩散，同时防止皮肤和酸化剂的直接接触。
[0006]发明概述
[0007]本发明人已经开发了一种改进的系统，该系统在与组织缺血和皮肤损伤相关病症的治疗中是有用的，所述病症如糖尿病足部溃疡，烧伤和外科创伤。该系统使用了水凝胶以提供用于一氧化氮生成的亚硝酸盐的酸化效应。水凝胶的应用是有益的，因为它可以被直接放置与皮肤相接触，并且可以从创伤上吸收分泌液。
[0008]因此，在第一个实施方式中本发明提供了一个系统，其包括:
[0009](i)含有亚硝酸盐的层;和
[0010](ii)含有氢离子的水凝胶。
[0011]发明详述
[0012]本发明的系统是一个敷料系统。“敷料”，如本领域技术人员所公知的那样，是应用到人或动物的皮肤上覆盖，保护和/或治疗人或动物皮肤上病变的东西。敷料是适用于相对于在皮肤屏障上任何破损或断裂的，其可以被一些原因所引起，例如经由溃疡，外科手术，烧伤，割伤，裂伤，创伤和/或擦伤。
[0013]本发明的系统是一个双组件系统，包括第一组件，其包含含有亚硝酸盐的层，和第二组件，其包含含有氢离子(H+)的水凝胶，并且因此具有酸性pH。这两个组件可以实际上被认为是两个分开的敷料。当两个组件以彼此相接触被放置时，发生化学反应以生成一氧化氮(NO)。现在将详细描述这两种组件。
[0014]本发明系统的第一组件包含或为含有亚硝酸盐的层。该层对于一氧化氮的扩散是可渗透的(完全可渗透的或至少半渗透的)，所述一氧化氮当该敷料的第一和第二组件以彼此相接触被放置时而形成。本发明系统的第一组件是通常在使用期间被放置在与皮肤直接接触(即，在创伤或溃疡上)，并且不应当附着到皮肤上和/或引起创面或易碎的创伤组织的损伤。该层可以因此被描述为创伤接触层。该层因此可以由适合于这个目的的任何材料制成，以及其可以浸渍、浸润或以其它方式含有亚硝酸盐。该层通常是，但是不限于，网布，非织造棉卷(non-woven bat)，薄膜，泡沫，藻酸盐，无定形的水凝胶，交联的水凝胶或膜。
[0015]在一个实施方案中，该层是网布。网布是由通常是柔性材料的固体连接线(connected strands)组成的，其形成具有某些物质可以通过的孔或缝隙的栅格。网布可以是织造或非织造的，但通常是非织造的。
[0016]该网布通常是由聚合物材料制成的。任何聚合物材料是适宜的，例如粘胶(viscose)，聚酰胺，聚酯，聚丙烯或这些的混合物，但是优选的聚合物材料是聚丙烯。
[0017]在一些实施方案中，本发明的系统包括多个(即超过一个)含有亚硝酸盐的层。例如，本发明的系统可以包括2，3，4，5，6，7，8，9或10个或更多个含有亚硝酸盐的层。例如，本发明的系统可以包括多个浸润有亚硝酸盐，例如作为亚硝酸盐溶液浸润的网布。通常的，当使用多层时，每个层是由相同的材料形成的，例如网布。
[0018]在一个实施方案中，该层不是膜和/或凝胶，例如水凝胶。
[0019]该层含有固体或溶液形式的亚硝酸盐。通常的，该亚硝酸盐是亚硝酸盐溶液的形式。该层通常是浸润或浸渍有亚硝酸盐，例如通过在亚硝酸盐溶液中浸渍该层。亚硝酸盐通常是亚硝酸根离子的药学可接受的来源或其亚硝酸盐前体。
[0020]该层(如网布)的作用是在经由该层(如网布)的区域限定的区域内基本上保留亚硝酸盐溶液。这提供了敷料易于应用到皮肤和/或创伤上。
[0021]亚硝酸离子的药学上可接受的来源可以是碱金属亚硝酸盐或碱土金属亚硝酸盐。例如，Li NO2，NaNO2，KNO2，RbNO2 ,CsNO2, FrNO2，Be (NO2) 2，Mg (NO2) 2，Ca (NO2) 2，Sr (NO2) 2，Ba(NO2)2或Ra(NO2)2t3在优选的实施方案中，亚硝酸盐是亚硝酸钠(NaNO2)。
[0022]可选的，亚硝酸盐的前体可以被用作在组合物中的亚硝酸离子来源，如例如亚硝酸的稀溶液。亚硝酸根离子的其它来源是从能够酶转化为亚硝酸盐的碱金属或碱土金属盐衍生的硝酸根离子。例如，Li NO3，NaNO3，KNO3，RbNO3 ,CsNO3, FrNO3，Be (NO3) 2，Mg (NO3) 2，Ca(NO3)2，Sr(N03)2，Ba(N03)2 或 Ra(N03)2。
[0023]硝酸根/亚硝酸根离子源的浓度可以高达20%w/w，适宜的为0.25至15%，适宜的为2至12%，适宜的为4至10%，例如5%至8%。特别优选的浓度为6%至7%w/w。
[0024]适宜的是，存在于组合物中的最终亚硝酸根离子浓度是高达20%w/w，适宜的为0.25至15%w/w，例如0.5%至14%w/w，I %至13%w/w，适宜的为2至12%w/w，适宜的为3%至11 %w/w，适宜的为4至10%w/w或5至8%w/w。特别优选的浓度为6%至7%w/w。
[0025]如果使用亚硝酸根离子的溶液，所述溶液的摩尔浓度通常为从0.0lM至2M，例如从0.1M至2M，例如从0.2M至I.8Μ，从0.3M至I.7Μ，从0.4M至I.6Μ，从0.5M至1.5M，例如大约0.7Μ,0.8Μ,0.9Μ,1Μ,1.1Μ,1.2Μ^1.3Μο
[0026]在一个具体的实施方案中，该敷料系统的第一组件是浸渍有亚硝酸钠的聚丙烯网布或多个聚丙烯网布，所述亚硝酸钠通常是亚硝酸钠溶液。
[0027]在本发明的某些实施方案中，其可以可选的包含还原剂，亚硝酸盐溶液的量(重量或体积)可以用于控制随时间生成的一氧化氮的量。亚硝酸钠溶液的优选量是含亚硝酸盐的层(例如网布)每平方厘米面积中含5mg至lOOmg，所述层与氢离子供给水凝胶相接触，例如每平方厘米1mg到85mg，每平方厘米20mg至75mg，每平方厘米30mg至60mg或每平方厘米1mg到85mg。
[0028]本发明系统的第二组件是含有氢离子(H+)的水凝胶，并且因此是酸性的。氢离子(H+)可以可选地被称为质子。凭借着氢离子的存在，水凝胶降低在应用部位的pH。优选的pH范围是从pH2至pH7，优选从pH3至pH6，更优选从pH3.5或pH4至pH5，更优选约pH4，例如从PH4.2至pH4.6。当水凝胶被放置在与含有亚硝酸盐的层相接触时，由该水凝胶产生的酸性环境允许从亚硝酸盐生成一氧化氮的化学反应发生。因此，当水凝胶被放置在与含有亚硝酸盐的层相接触时，生成一氧化氮，其通过含有亚硝酸盐的层并且扩散到患者的皮肤或创面上或内部。
[0029]因此可以看出，本发明系统的两个组件通常保持分离直至使用，以防止一氧化氮过早的产生。
[0030]不希望受到理论的约束，当水凝胶被放置在该系统第一组件(含有亚硝酸盐的层或多个层)的顶部，氢离子(其正常结合在凝胶内)被释放和以浓度梯度向下扩散穿过水凝胶并且进入到含有亚硝酸盐的层，在那里它们与亚硝酸盐反应以生成一氧化氮。发生第二个过程，其中水凝胶吸收亚硝酸盐溶液或含有亚硝酸盐的层，并且该反应发生在水凝胶的表面上或内部;一氧化氮由水凝胶释放通过含有亚硝酸盐的层而进入组织。
[0031]适宜