一种替米考星固体分散剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽药领域，具体涉及一种替米考星固体分散体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 替米考星属于新型动物专用抗生素，具有与大环内酯类药物相似的抗菌活性，对 革兰氏阳性菌、一些革兰氏阴性菌及支原体均有效。尤其对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、 金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、化脓棒状杆菌及畜禽支原体的活性强于泰乐菌 素。临床上主要用于治疗牛、山羊、绵羊、猪、鸡等动物由敏感菌引起的感染性疾病，如肺炎、 猪气喘病、鸡慢性呼吸道疾病等，特别是畜禽呼吸道感染及敏感菌引起的奶牛乳房炎。
[0003] 目前，替米考星已在澳大利亚、马来西亚、法国、巴西、意大利、西班牙、美国等国家 被批准应用于兽医临床，并通过了我国农业部兽药评审委员会的严格审核，获得国家三类 新兽药证书和批准文号。目前我国农业部已批准生产的有替米考星原料、预混剂、溶液剂和 注射液。
[0004] 口服给药是临床最常用的给药方式，具有顺应性好、给药方便、药品生产成本低等 优点。但很多药物由于水溶性差，难以被胃肠道吸收，导致口服生物利用度低。据报道，大约 40 %新化学实体均为水难溶性或水不溶性物质，且高达50 %的药物因高疏水性给制剂带来 困难。
[0005] 固体分散体技术，是提高难溶性药物溶出度和口服生物利用度的一种有效方法， 20世纪60年代由著名的药剂学家Sekiguchi等首先提出：难溶性药物固体分散体是指药 物以分子、无定形、微晶等状态均匀分散在某一载体中所形成的分散体系，将药物制成固体 分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。在药物固体分散体中，由于药物的高分散状 态，且因常采用亲水性载体材料，增强了药物的可润湿性，因而可极大改善药物的溶出与吸 收特性，提高其口服生物利用度。
[0006] 固体分散体的老化问题仍是制约其产业化生产的重要因素。在固体分散体的辅料 筛选中，可以利用溶解度参数的理论选择与药物互溶性较好的辅料，提高药物稳定性及生 物利用度。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种替米考星固体分散体及其制备方法，其水溶性提升， 生物利用度提高，药物残留减少，可有效治疗由敏感菌引起的畜禽细菌性疾病；同时提供该 固体分散体的制备方法。
[0008] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 一种替米考星固体分散体，由替米考星和混合载体组成，其中所述替米考星和混合载 体的重量份为：替米考星1~3份，混合载体3~9份。
[0009] 上述替米考星固体分散体，其中所述混合载体选自PEG4000、PEG6000和 Poloxamerl88中的一种或多种。
[0010] 上述替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤： (1) 将载体加热至适宜温度，得到充分熔融的载体熔融液； (2) 将替米考星加入到充分熔融的载体中，边加边搅拌，至与载体熔融液完全融合，呈 透明混合液； (3) 将（2)中混合液迅速移至（-24)-(-16) °C冰箱中，固化20-28小时，取出置20-30°C 鼓风干燥20-28小时，取出，切成小块，粉碎，过筛得成品。
[0011] 上述替米考星固体分散体的制备方法，所述步骤（3)将（2)中混合液迅速移 至-20 °C冰箱中，固化24小时，取出置25 °C鼓风干燥24小时，取出，切成小块，粉碎，过筛得 成品。
[0012] 上述替米考星固体分散体的制备方法，步骤（1)中所述适宜温度为高于所用载体 熔点温度3-5°C，多种载体时以熔点高者为准。
[0013] 上述替米考星固体分散体的制备方法，步骤（1)中所述适宜温度为高于所用载体 熔点温度3°C，多种载体时以熔点高者为准。
[0014] 上述替米考星固体分散体的制备方法，步骤（3)中所述过筛所用筛网目数为 70-90 目。
[0015] 上述替米考星固体分散体的制备方法，步骤（3)中所述过筛所用筛网目数为80 目。
[0016] 本发明所制备的替米考星固体分散体，由于混合载体的溶解度参数与替米考星的 溶解度参数相近，熔融状态时二者可完全互溶或部分互溶，因此显著提高了替米考星在水 中的溶解性，改善其口服生物利用度，减少药物的使用量，降低毒副作用，并且本发明的产 品稳定性较好，可用于制备替米考星预混剂、片剂、颗粒剂等剂型，具有良好的应用前景。
[0017] 本发明的优点在于： 1) 大幅度提高替米考星的溶解度和溶出速率，能够提高生物利用度； 2) 制备过程无需有机溶剂，避免有机溶剂的浪费，绿色环保无污染，同时减少产品中有 机溶剂的残留，降低药物的毒副作用； 3) 操作条件简单，易于控制，产品重现性好； 4) 药效作用迅速可靠，是一种疗效确切、质量可控、安全可靠、稳定的现代兽药新制剂。
【附图说明】
[0018] 图1是替米考星溶出曲线图。 具体实施例
[0019] 下面结合实施例对本发明作进一步的解释说明，但本发明的保护范围并不仅限于 此。 实施例1 替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星1份、PEG4000 3份。
[0020] 替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤： (1) 将PEG4000加热至61°C，得到充分熔融的PEG4000熔融液； (2) 将替米考星加入到充分熔融的PEG4000中，边加边搅拌，至与PEG4000熔融液完全 融合，呈透明混合液； (3)将混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化24小时，然后取出置25°C鼓风干燥24小时， 取出切成小块，粉碎并过80目筛得成品。
[0021] 实施例2 替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星2份、PEG6000 6份。
[0022] 替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤： (1) 将PEG6000加热至66°C，得到充分熔融的PEG6000熔融液； (2) 将替米考星加入到充分熔融的PEG6000中，边加边搅拌，至与PEG6000熔融液完全 融合，呈透明混合液； (3) 将混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化24小时，然后取出置25°C鼓风干燥24小时， 取出切成小块，粉碎并过80目筛得成品。
[0023] 实施例3 替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星1份、P〇l〇xamerl88 3份。
[0024] 替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤： (1) 将Poloxamerl88加热至55°C，得到充分恪融的Poloxamerl88恪融液； (2) 将替米考星加入到充分恪融的Poloxamerl88中，边加边搅拌，至与Poloxamerl88 熔融液完全融合，呈透明混合液； (3) 将混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化24小时，然后取出置25°C鼓风干燥24小时， 取出切成小块，粉碎并过80目筛得成品。
[0025] 实施例4 替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星2份、PEG4000 3份、 Poloxamerl88 3 份。
[0026] 替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤： (1) 将PEG4000加热至61 °C，得到充分熔融的PEG4000熔融液，然后加入 Poloxamerl88搅拌至完全恪融，得到PEG4000 - Poloxamerl88恪融液； (2) 将替米考星加入到充分熔融的PEG4000 - Poloxamerl88中，边加边搅拌，至与 PEG4000 - Poloxamerl88熔融液完全融合，呈透明混合液； (3) 将混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化24小时，然后取出置25°C鼓风干燥24小时， 取出切成小块，粉碎并过80目筛得成品。
[0027] 实施例5 替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星3份、PEG4000 3份、PEG6000 3 份、Poloxamerl88 2 份。
[0028] 替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤： (1) 将PEG6000加热至67°C，得到充分熔融的PEG6000熔融液，然后加入PEG4000、 Poloxamerl88 搅拌至完全熔融，得到 PEG6000-PEG4000 - Poloxamerl88 熔融液； (2) 将替米考星加入到充分熔融的PEG6000-PEG4000 - Poloxamerl88中，边加边搅拌， 至与PEG6000-PEG4000 - Poloxamerl88熔融液完全融合，呈透明混合液； (3) 将混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化28小时，然后取出置20°C鼓风干燥22小时， 取出切成小块，粉碎并过70目筛得成品。
[0029] 实施例6 替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星2份、PEG4000 2份、PEG6000 3 份、Poloxamerl88 2 份。
[0030] 替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤： (1) 将PEG6000加热至68°C，得到充分熔融的PEG6000熔融液，然后加入PEG4000、 Poloxamerl88 搅拌至完全熔融，得到 PEG6000-PEG4000 - Poloxamerl88 熔融液； (2) 将替米考星加入到充分熔融的PEG6000-PEG4000 - Poloxamerl88中，边加边搅拌， 至与PEG6000-PEG4000 - Poloxamerl88熔融液完全融合，呈透明混合液； (3) 将混合液迅速移至