-20°C冰箱中，固化20小时，然后取出置22°C鼓风干燥26小时， 取出切成小块，粉碎并过90目筛得成品。
[0031] 实施例7 替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星1份、P〇l〇xamerl88 9份。
[0032] 替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤： (1) 将Poloxamerl88加热至55°C，得到充分恪融的Poloxamerl88恪融液； (2) 将替米考星加入到充分恪融的Poloxamerl88中，边加边搅拌，至与Poloxamerl88 熔融液完全融合，呈透明混合液； (3) 将混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化26小时，然后取出置30°C鼓风干燥28小时， 取出切成小块，粉碎并过80目筛得成品。
[0033] 实施例8 替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星1份、P〇l〇xamerl88 6份。
[0034] 替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤： (1) 将Poloxamerl88加热至55°C，得到充分恪融的Poloxamerl88恪融液； (2) 将替米考星加入到充分恪融的Poloxamerl88中，边加边搅拌，至与Poloxamerl88 熔融液完全融合，呈透明混合液； (3) 将混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化22小时，然后取出置28°C鼓风干燥25小时， 取出切成小块，粉碎并过75目筛得成品。
[0035] 实施例9 替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星1份、PEG6000 3份、 Poloxamerl88 6 份。
[0036] 替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤： (1) 将PEG6000加热至66 °C，得到充分熔融的PEG6000熔融液，然后加入 Poloxamerl88揽摔至完全恪融，得到PEG6000 - Poloxamerl88恪融液； (2) 将替米考星加入到充分熔融的PEG6000-Poloxamerl88中，边加边搅拌，至与 PEG6000-Poloxamerl88熔融液完全融合，呈透明混合液； (3) 将混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化25小时，然后取出置21°C鼓风干燥27小时， 取出切成小块，粉碎并过85目筛得成品。
[0037] 实施例10 替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星1份、PEG4000 3份、 Poloxamerl88 6 份。
[0038] 替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤： (1) 将PEG4000加热至61 °C，得到充分熔融的PEG4000熔融液，然后加入 Poloxamerl88搅拌至完全恪融，得到PEG4000 - Poloxamerl88恪融液； (2) 将替米考星加入到充分熔融的PEG4000-Poloxamerl88中，边加边搅拌，至与 PEG4000-Poloxamerl88熔融液完全融合，呈透明混合液； (3) 将混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化21小时，然后取出置29°C鼓风干燥21小时， 取出切成小块，粉碎并过80目筛得成品。
[0039] 试验例 试验例1平衡溶解度试验 分别取替米考星原料药及实施例1-4所述方法制得的替米考星固体分散体，溶于蒸馏 水中，置于37±0. 5°C恒温水浴振荡培养箱中，保持100r/min振荡，在指定时间点（lh)过 滤，弃去初滤液，取续滤液作适当稀释后，经〇. 22 μ m醋酸纤维素微孔滤膜滤过，按高效液 相色谱法测定，用标准曲线法计算浓度，进而计算溶解度。结果见表1 :
结果表明：将替米考星制成固体分散体，可大幅度提高其溶解度，其中实施例3效果最 佳。
[0040] 试验例2体外溶出度测定试验 溶出度的测定方法照中国药典2005年版附录X C第三法操作。取供试样品，照溶出 度测定三法(小杯法)，以200 mL蒸馏水为溶出介质，转速为35 r/min，温度为37 °C，依法操 作，于2, 5,10,15, 25, 35和60 min取样5 mL，弃去初滤液，取续滤液经0. 22 μ m微孔滤膜 滤过，备用，并及时在操作容器中补充相同释放介质5 mL。高效液相色谱法分别测定峰面 积，计算出不同时间样品液的浓度，求算药物的累积溶出百分率计算累积溶出度，绘制溶出 曲线。详见图1 : 实施例1 :替米-PEG4000 实施例2 :替米-PEG6000 实施例 3 :替米 _Poloxamerl88 实施例 4 :替米-Poloxamerl88_PEG4000 结果表明：与替米考星原料药相比，实施例1-4所制备的替米考星固体分散体能有效 提高替米考星的溶出度，且初始溶出速度较快。其中，实施例3的累积溶出率最高，且初始 溶出速度最快。
[0041] 试验例3替米考星固体分散体对鸡巴氏杆菌病的疗效试验 从健康的7日龄鸡群中随机抽取210只健康雏鸡，称重后，随机分为7组，分组情况及 给药方式详见表2 :
根据预试验结果，最终确定攻毒剂量为0.05 mL。1~6组每只鸡腹腔注射巴氏杆菌菌 液0.05 mL。注射巴氏杆菌2h后，按表2方法给药。1~5组治疗组，每日颈部皮下注射给 药2次，连用3d。接种及给药后仔细观察和记录各组雏鸡的临床症状及死亡情况等，连续观 察5d〇
[0042] 疗效评价： 1) 死亡率：根据死亡鸡只数量计算死亡率； 2) 有效率：用药后鸡只的临床表现有改善及治愈的鸡只数与试验鸡只总数的比值； 3) 治愈率：以临床症状消失，剖检无病理变化确定为治愈，根据每组治愈鸡只数占试验 鸡数的比例计算治愈率； 4) 增重率：计算试验开始和结束时每组鸡的平均体重，以阴性对照组的增重率为100% ，计算其他各组鸡的相对增重率。
[0043] 治疗效果见表3 :
结果表明：与感染对照组相比，无论是替米考星原料药还是实施例1-4所制备的替米 考星固体分散体，都在一定程度上对鸡巴氏杆菌病有疗效，其中实施例1-4明显优于替米 考星原料药，且实施例3疗效最佳。
[0044] 本发明实施例中所用PEG4000 (聚乙二醇4000, H0(CH2CH20)nH，熔点为53-56°C) 的供应商为南京威尔化工有限公司。所用PEG6000 (聚乙二醇6000，H0(CH2CH20)nH，熔点为 60-63°C)的供应商为天津精细化工研究所。所用P 〇l〇Xamerl88 (泊洛沙姆188, H(C2H40) a(C3H60)b(C2H 40)a0H，熔点为50。。）的供应商为南京威尔化工有限公司。
[0045] 以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的技术人员来 说，在不脱离本发明整体构思前提下，还可以作出若干改变和改进，这些也应该视为本发明 的保护范围。
【主权项】
1. 一种替米考星固体分散体，其特征在于：由替米考星和混合载体组成，其中所述替 米考星和混合载体的重量份为：替米考星1~3份，混合载体3~9份。2. 如权利要求1所述的替米考星固体分散体，其特征在于：其中所述混合载体选自 PEG4000、PEG6000 和 Poloxamerl88 中的一种或多种。3. 如权利要求1或2所述替米考星固体分散体的制备方法，其特征在于：包括以下步 骤： (1) 将载体加热至适宜温度，得到充分熔融的载体熔融液； (2) 将替米考星加入到充分熔融的载体中，边加边搅拌，至与载体熔融液完全融合，呈 透明混合液； (3) 将（2)中混合液迅速移至（-24)-(-16) °C冰箱中，固化20-28小时，取出置20-30°C 鼓风干燥20-28小时，取出，切成小块，粉碎，过筛得成品。4. 权利要求3所述替米考星固体分散体的制备方法，其特征在于：所述步骤（3)将（2) 中混合液迅速移至-20 °C冰箱中，固化24小时，取出置25 °C鼓风干燥24小时，取出，切成小 块，粉碎，过筛得成品。5. 权利要求3所述替米考星固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述适宜 温度为高于所用载体熔点温度3-5°C，多种载体时以熔点高者为准。6. 权利要求3所述替米考星固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述适宜 温度为高于所用载体熔点温度3°C，多种载体时以熔点高者为准。7. 权利要求3所述替米考星固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（3)中所述过筛 所用筛网目数为70-90目。8. 权利要求3所述替米考星固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（3)中所述过筛 所用筛网目数为80目。
【专利摘要】本发明涉及一种替米考星固体分散体及其制备方法。该固体分散体包括替米考星和混合载体，重量份比为：替米考星1~3份，混合载体3~9份。通过熔融载体、混合替米考星、固化、干燥、粉碎等步骤制备而成。本发明合理配伍载体组合，运用熔融法制备，无需有机溶剂，大幅度提高成品在水中溶解度，有效增加其生物利用率。可有效治疗牛、山羊、绵羊、猪、鸡等动物由敏感菌引起的感染性疾病，如肺炎、猪气喘病、鸡慢性呼吸道疾病等，特别是畜禽呼吸道感染及敏感菌引起的奶牛乳房炎，具有制备工艺简单容易操作、产品环保低毒、疗效优良等优点。
【IPC分类】A61P31/04, A61K47/34, A61K31/706
【公开号】CN105582019
【申请号】CN201410579877
【发明人】张要齐, 刘三侠, 孙雪峰, 张新蕾
【申请人】河南惠通天下生物工程有限公司
【公开日】2016年5月18日
【申请日】2014年10月27日