含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的慢性阻塞性肺病的预防或者治疗用组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的慢性阻塞性肺病 的预防或治疗用药学组合物、慢性阻塞性肺病的预防或改善用健康功能食品组合物。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，C0PD)是肺的异常 炎症反应，是气道变窄的肺疾病中的一种，慢性阻塞性肺病主要是因为有害粒子或气体的 吸入而产生的，特别是被发现吸烟是其主要原因。目前我国（韩国）的40岁以上慢性阻塞性 肺病发病率每年成递增的趋势，并且即使是全世界上，慢性阻塞性肺病是唯一的发病率和 死亡率都增加的疾病，因而推测到了2020年成为世界上第3大死亡原因。吸烟是肺组织内强 力刺激物质的作用，增加多种传染症因子、生长因子、氧化物或趋化因子的生成，将炎症信 号传递体系活性化，使得促进以中性粒细胞(嗜中性球)或巨噬细胞为首的炎症细胞的迀移 导致更加恶化肺的炎症。由香烟烟雾及炎症细胞引起的例如金属蛋白酶 (metalloproteinase)的蛋白分解酶活性化后破坏肺间质组织内的构成物。这样的结果导 致肺组织的异常变化，例如气道壁的肥厚、肺纤维化等，降低了肺的功能。并且，为了慢性阻 塞性肺病的预防以及治疗，以疾病主要原因的肺炎症的改善为中心逐渐实现了多种物质的 开发。其中，与哮喘治疗相似的，为了慢性阻塞性肺病的炎症改善的类固醇制剂以及抗生剂 的治疗能够成为最有效的治疗方法。但是，如果使用类固醇制剂以及抗生剂的话，会产生抑 制免疫及免疫耐受性等引起的多种副作用，因此，具有对于以长期治疗为必要条件的慢性 阻塞性肺病患者来说具有并不适合的缺陷。
[0003] EC-18作为单乙酰基二酰基甘油(monoaetyldiacylglycerideW^-种，是从鹿鸾 分离出来的。EC-18具有造血功能，在利用盲肠结扎穿孔术(cecal-ligat ion-puncture)的 败血症动物模型中使动物的生存率大大增加，并且在实验室管理规范GLP( Good Laboratory Practice)毒性试验中也显示没有毒性。但是包括上述EC-18的单乙酰基二酰 基甘油化合物对慢性阻塞性肺病有怎样的效果至今无任何揭示。因此本发明人为了开发天 然物的衍生物或者新的化合物的慢性阻塞性肺病治疗剂而努力的结果，确认单乙酰基二酰 基甘油化合物可以抑制IL-4的表达，可以抑制CXCL-1，TNF-α或MI P-2的分泌，可以抑制支气 管内炎症细胞的扩散，更好的使用在慢性阻塞性肺病的预防或者治疗中并完成了本发明。
【发明内容】
[0004 ]本发明要解决的技术问题
[0005] 本发明的一个目的是，提供含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合 物作为有效成分的，慢性阻塞性肺病的预防或治疗用药学组合物以及慢性阻塞性肺病的预 防或改善用健康功能食品组合物。
[0006] [化学式1]
[0007]
[0008] 上述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
[0009] 本发明的另一个目的是，提供慢性阻塞性肺病的预防或治疗方法，包括以下步骤， 将上述药学组合物对有慢性阻塞性肺病的发病可能性或得了慢性阻塞性肺病的个体给药。
[0010] 解决问题的技术方案
[0011] 作为为了达到上述目的的一种做法，本发明提供含有以下述化学式1表示的单乙 酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的，慢性阻塞性肺病的预防或者治疗用药学组合物。 [00 12][化学式1]
[0013]
[0014] 在上述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。本说明书中的脂肪酸基 指的是从脂肪酸的羧基中除去-OH基的剩下的部分。
[0015] 具体的，本发明的慢性阻塞性肺病预防或者治疗用药学组合物可以包括以上述化 学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物。本发明中用语"单乙酰基二酰基甘油化合物"是 指具有1个乙酰基和2个酰基的甘油衍生物，也可以称作单乙酰基二酰基甘油(MADG)。
[0016] 以上述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物中R1及R2分别可以是碳数为14 至20之间的脂肪酸基，优选地可以是，棕榈酰（palmi toy 1)、油酰（oleoy 1)、亚油酰 (1；[11016071)、亚麻酰（1；[1101611071)、硬脂酰（8七6&1'071)、十四酰(11171^81：071)、花生四稀酰 (arachidonoyl)等，但不仅限于此。更优选地，上述R1及R2的组合(R1/R2)可以是油酰/棕榈 酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕 榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油 酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰等，但不仅限于此。再者，上述单乙酰基二酰基甘油化 合物作为光学活性，可以是(R)_型、（S)-型或者外消旋体。
[0017] 上述单乙酰基二酰基甘油化合物，优选地可以是以下述化学式2表示的化合物。
[0018] [化学式2]
[0019]
[0020] 以上述化学式2表示的化合物称为1-棕榈酰(palmitoyl)-2-亚油酰（linoleoyl)-3-乙酰甘油(acetylglycerol)，在本说明书中命名为PLAG或者EC-18。上述化合物的R1和R2 是分别属于棕榈酰和亚油酰。
[0021]上述单乙酰基二酰基甘油化合物可以从鹿茸中提取/分离或者以公知的有机合成 法(韩国公告号为第10-0789323)制备。具体的，鹿茸以乙烷提取，再将其提取残渣用氯仿提 取后，获得的提取液再减压蒸馏而获得鹿茸中的氯仿提取物。上述提取中作为提取溶剂使 用的乙烷及氯仿的量以可以没过各个使用的鹿茸的程度就很充分，一般对于lkg鹿茸可以 使用各个以4~5 ￡左右比例的乙烷及氯仿，但是提取溶剂的种类和使用量不限于此。用此类 方法获得的鹿茸的氯仿提取物继续根据一系列硅胶柱色谱法及TLC方法进一步分馏并精 炼，而获得本发明中使用的单乙酰基二酰基甘油类化合物。上述色谱法精炼阶段的洗脱液 可以使用氯仿/甲醇、乙烷/乙酸乙酯、乙烷/乙酸乙酯/醋酸等，但并不限于此。
[0022] 一方面，将上述单乙酰基二酰基甘油化合物以化学的合成方法已公开在韩国公告 号为第10-0789323中。具体的，（a)在Ι-Ri-甘油的3号位置附上保护基，制备l-Ri-3-保护基-甘油的过程；（b)在保护基-甘油的2号位置导入心基，制备保护 基-甘油的过程及；（c)可以包括保护基-甘油的脱保护反应及乙酰化反应同时 执行的过程，根据需要精炼并且可以合成想要的单乙酰基二酰基甘油化合物，作为其他方 法还可以用乙酰解(acetolysis)来获得卵磷脂，但不仅限于此。上述化学式1的立体异构体 也可以包括在本发明的范畴内。
[0023] 根据本发明，因确认上述单乙酰基二酰基甘油化合物可以减少IL-4，CXCL_1，TNF-α或MIP-2的分泌，所以确认可以有效的使用在慢性阻塞性肺病的预防或者治疗中。本发明 中的用语"慢性阻塞性肺病"是指由于吸入有害粒子或气体导致肺引起异常炎症反应，由此 逐渐引起气流受限导致肺功能降低并且诱发呼吸困难的呼吸器官疾病。慢性阻塞性肺病的 主要症状是随着慢性咳嗉或慢性痰(咳痰)存在呼吸困难等症状，β2受体激动剂，抗胆碱药 物，甲基黄嘌呤等支气管扩张剂或肾上腺皮质激素吸入剂等作为代表性治疗剂被使用。本 发明中上述慢性阻塞性肺病优选可能是慢性支气管炎（chronic bronchitis)或肺气肿 (emphysema )，但并不仅限于此。本发明中的用语中，"慢性支气管炎（chroni c bronchitis)"指的是，1年有3个月以上连续2年有痰且持续咳嗽的疾病。吸烟、大气污染、职 业风险等刺激导致的支气管损伤被推定为其原因，主要症状为慢性咳嗉、痰、运动时呼吸困 难等。并且，有可能引起慢性阻塞性肺病特征的急性恶化，这时，数小时到数日之间导致呼 吸困难急剧恶化、痰的量增加、痰的形状由粘液变为化脓并显示为暗黄或微微发青的颜色， 粘度增加不容易吐痰。本发明中的用语中"肺气肿（emphysema)"指的是终末细支气管 (terminal bronchiole)由于远端气腔(airspace)的破坏导致异常且永久的外周气道以及 肺泡的扩张状态。有害粒子和气体的吸入而产生，并且临床上被公知为最具有危险的因素 为吸烟。主要症状为慢性咳嗉和痰、呼吸困难等症状。本发明中的用语，"预防"指的是通过 给药上述组合物，抑制或迟延慢性阻塞性肺病的发病的所有行为，〃治疗〃指的是通过上述 组合物使得慢性阻塞性肺病的症状有所好转或有利变更的所有行为。
[0024]如IL-4的细胞因子不仅是支气管炎症，与气道过敏性也有紧密的联系，气道过敏 性是慢性阻塞性肺病的最具代表性的危险因素 （Chest 2004,126(6)，1832-9)。并且抑制 IL-4表达就能够抑制支气管炎症且降低气道过敏性，进而能够抑制慢性阻塞性肺病的进 展。也如TNF-α细胞因子和如MIP-2的CXC趋化因子参与从肺血管循环到肺泡的中性粒子的 运输(trafficking)活动是公知的。它们都是与炎症相关的细胞因子或趋化因子，慢性阻塞 性肺病的情况下，增加中性粒子数，并且分泌上述细胞因子或趋化因子。因此气道产生炎 症、肌肉壁增厚、增加粘液分泌，出现支气管闭塞的现象。如果支气管闭塞的话肺泡就会扩 张而损伤，进而氧气和二氧化碳的交换能力也受损伤，发生呼吸困难的现象增加。特别是， 查明了这些细胞因子或趋化因子在患有coro的患者中增加表达，因此查明与慢性阻塞性肺 病之间的关联性。并且，抑制由上述IL-4、CXCL-