一种光控药物释放的微针制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及高分子领域，特别涉及一种光控药物释放的微针制备方法。
【背景技术】
[0002]微针(Microneedles)即微小的针，微针是通过微纳米加工技术制得，微针为微型针尖结构，微针的尺寸为微米级，其直径在30_80μπι，长度ΙΟΟμπι以上。现有的制备微针的材料可以为金属、硅、二氧化硅、陶瓷和玻璃等。在生物医学领域微针有着广泛的应用，如药物传输系统中的微针贴片等。微针不但体积微小，而且有着传统方法不可比拟的特性，如精确、无痛、高效及便利。这极大推动了生物医学的快速发展。
[0003]皮肤角质层是经皮给药机制最主要的障碍，传统的物理促渗方法都是通过破坏皮肤角质层脂质结构的有序排列，传统促渗方法如离子导入、电穿孔、超声促渗、压力波促渗等，而使药物穿透皮肤角质层。微针的透皮促渗机制不同于传统的物理促渗方法，在很小的面积上它同时覆盖数百根微针，刺穿皮肤角质层形成垂直于皮肤的通道，微针利用这些微小的通道来增加药物的透皮吸收率。这些微小的通道不仅对皮肤无损伤，更符合皮肤的结构和性质，更有助于增加皮肤的渗透性。
[0004]在实现本发明的过程中，发明人发现现有技术至少存在以下问题:
[0005]现有的微针上所携带的药物由于不能控制药物何时释放，使得药物可能在未达到适合的位置时，已经失效了，降低了微针的效果。
【发明内容】
[0006]为了解决现有技术微针不能控制药物何时释放的问题，本发明实施例提供了一种光控药物释放的微针制备方法。所述技术方案如下:
[0007]本发明实施例提供了一种光控药物释放的微针制备方法，所述方法包括:
[0008]制备偶氮苯光敏聚合物:将扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与聚丙烯酰氯进行共聚反应得到所述偶氮苯光敏聚合物；
[0009]制备环糊精修饰的药物模板:将3-氨基环糊精与药物进行偶联反应，得到所述环糊精修饰的药物模板，所述药物为氨基酸类药物，所述3-氨基环糊精与所述药物的物质的量的比为1:(1.1±0.2);
[0010]制备聚合物/药物分子络合物:将所述偶氮苯光敏聚合物与所述环糊精修饰的药物模板混合搅拌并透析得到所述聚合物/药物分子络合物，所述偶氮苯光敏聚合物与所述药物模板的物质的量的比为1: (1.5 ±0.2);
[0011 ]制备表面氨基化的聚乳酸微针:在微针母模上覆盖一层聚乳酸颗粒，在所述聚乳酸颗粒上覆盖一层聚四氟乙烯薄板后进行热压处理，得到具有微针结构的材料;再将所述具有微针结构的材料放入含有0.5mg/mL聚乙烯亚胺的氯化钠溶液中浸泡20min，最后用超纯水洗净所述具有微针结构的材料的表面残留溶液后用氮气吹干，即得所述表面氨基化的聚乳酸微针；
[0012]将所述聚乳酸微针作为沉积基底，以聚合物/药物分子络合物溶液作为聚阴离子电解质，以壳聚糖溶液作为聚阳离子电解质进行层层自组装，得到光控药物释放的微针，所述聚合物/药物分子络合物溶液的溶质为所述聚合物/药物分子络合物，所述聚合物/药物分子络合物溶液的溶剂为超纯水，所述壳聚糖溶液的溶质为壳聚糖，所述壳聚糖溶液的溶剂为超纯水。
[0013]具体地，所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯的制备包括:
[0014]在容器中将对羟基乙氧基偶氮苯、6-氯正己醇、碳酸钾和碘化钾以5:19:13:3的摩尔比混合并用二甲基亚砜溶解，将所述容器置于I1tC的油浴锅中，搅拌7h，得到扩链后的对轻基乙氧基偶氣苯溶液；
[0015]将所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯溶液进行过滤、干燥后溶解于甲苯中，加热至沸腾后过滤，得到纯净的所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯。
[0016]具体地，所述对羟基乙氧基偶氮苯的制备方法为:将物质的量比为5:16的对氨基乙氧基苯与浓度为36 %的浓盐酸混合，再加入去离子水调成糊状，进行冰浴，冰浴温度为O?5 °C，得到第一产物；
[0017]将亚硝酸盐溶解于去离子水中，进行冰浴，冰浴温度为O?5°C，得到第二产物；
[0018]将苯酚和氢氧化钠混合后溶解于去离子水中，得到混合物，将所述混合物进行冰浴，冰浴温度为O?5°C，将冰浴后的所述混合物的pH值调至2-3，得到第三产物，其中，所述苯酚与所述氢氧化钠的物质的量比为9:25;
[0019]按照所述第二产物所用原料亚硝酸盐与所述第一产物所用原料对氨基乙氧基苯的物质的量比为3:2，所述第三产物所用原料苯酚与所述第一产物所用原料对氨基乙氧基苯的物质的量比为1:1，将所述第一产物、所述第二产物和所述第三产物混合，加入无水乙醇，在75 °C下搅拌至所述第一产物、所述第二产物和所述第三产物溶解，再加超纯水搅拌至晶体完全析出，停止搅拌并冷却至室温后进行过滤，得到所述对羟基乙氧基偶氮苯。
[0020]具体地，所述聚丙烯酰氯的制备方法包括:将丙烯酰氯与环己烷以2:3的体积比混合，加入质量为丙烯酰氯百分之一的偶氮二异丁腈作为引发剂，在氮气氛围下于70°C油浴中通过磁力搅拌6h后，自然冷却至室温，去除上层清液，取下层粘稠物质干燥后，得到所述聚丙烯酰氯。
[0021]具体地，所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与聚丙烯酰氯进行共聚反应的方法包括:所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与所述聚丙烯酰胺按照摩尔比为12:11加入二甲基甲酰胺中，待所述扩链后的对乙氧基偶氮苯与所述聚丙烯酰氯完全溶解后加入过量的三乙胺，并在惰性气体保护下进行搅拌，用旋转蒸发仪去除所述二甲基甲酰胺后，进行干燥，得到所述偶氮苯光敏聚合物。
[0022]具体地，所述微针母模的制备方法包括:将聚二甲基硅氧烷的预聚体搅拌均匀，通过抽真空去除所述聚二甲基硅氧烷的预聚体中的气泡，将去泡后的所述聚二甲基硅氧烷的预聚体浇注在具有微针结构的模具上并进行固化，将固化后的所述聚二甲基硅氧烷的预聚体与所述模具剥离，得到所述微针母模。
[0023]具体地，所述环糊精修饰的药物模板的制备方法包括:将摩尔比为49:54的所述3-氨基环糊精与所述药物在45°C温度下混合进行偶联反应，得到反应液，向所述反应液中滴加稀盐酸并将所述反应液的PH值调节至4-5之间，在45°C下避光磁力搅拌48小时，冷却至室温，并倒入透析袋中透析48?72小时，将所述透析后的溶液经过冷冻干燥后得到环糊精修饰的药物模板。
[0024]具体地，所述聚阳离子电解质为浓度0.5mg/mL且pH值为2.8的壳聚糖溶液。
[0025]具体地，所述聚阴离子电解质为浓度0.5mg/mL且pH值为2.8的聚合物/药物分子络合物溶液。
[0026]具体地，所述氯化钠溶液的浓度为0.15mg/mL。
[0027]本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是:本发明实施例提供的光控药物释放的微针的制备方法，其中，偶氮苯具有独特的光学性质，在紫外-可见光照射下，偶氮苯会发生可逆的顺反异构变化，在低能态时，偶氮苯中的偶氮基团以反式结构存在，经过紫外光照后，偶氮基团会发生异构化而成为顺势结构，这种顺式结构经过可见光照或者加热后又可以恢复到反式结构，两种构型的偶氮苯分子具有明显不同的紫外可见吸收光谱。环糊精由6个D-吡喃葡萄糖单元通过α_1，4糖苷键形成的“锥筒”状分子很容易识别并包结反式偶氮苯，形成主客体包合物。本发明通过将层层自组装技术和主客体作用结合起来，制备了一种光响应的层层自组装多层膜，载药和释药过程均是通过高分子链上的偶氮苯官能团与α环糊精修饰的药物模板之间的主客体作用实现的。首先将模型药物小分子通过共价键接枝到α环糊精上，再将此药物模板负载到线型高分子中，得到聚丙烯酸接枝的偶氮苯的高聚物，该自组装多层膜在紫外光的照射下能够控制性地释放装载药物模板分子，而在可见光照射下又能将其重新捕获，进而展现精确可控的药物释放行为。
【附图说明】
[0028]为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0029]图1是本发明实施例一提供的微针母模的结构示意图；
[0030]图2是本发明实施例一提供的光控药物释