一种光控药物释放的微针制备方法_3

文档序号:9896966阅读:来源:国知局
过滤后作为聚阳离子电解质溶液;聚阴离子电解质为浓度0.5mg/mL且pH值为2.8的聚合物/药物分子络合物(聚合物/甘氨酸络合物)溶液,聚合物/甘氨酸络合物溶液为50mg聚合物/甘氨酸络合物溶解于10mL去离子水中充分搅拌得到浓度为0.5mg/mL的聚合物/甘氨酸络合物溶液,将所得的聚合物/甘氨酸络合物溶液经过220nm孔径的滤膜过滤后作为聚阳离子电解质溶液。具体地,将聚乳酸微针浸在聚阳离子电解质溶液1min后,取出后用pH值〈3的超纯水冲洗30秒钟左右,用高纯氮气吹干,再浸于聚阴离子电解质溶液中I Omin,取出洗净吹干,重复浸于不同电解质溶液中即可得到附着层层自组装多层膜的微针,该微针的结构如图2所示。其中,聚阴离子电解质和聚阳离子电解质无需限定用量,只要能够浸没聚乳酸微针即可。
[0055]为了证明本发明实施例制备的微针具有释放药物和重新吸附药物的功能,采用异硫氰酸荧光素作为药物分子替代甘氨酸,异硫氰酸荧光素对450nm的光有特征吸收峰。异硫氰酸荧光素与3-氨基环糊精可以发生和氨基酸类药物与3-氨基环糊精一样的偶联反应,且异硫氰酸荧光素在微针上的吸附与释放同氨基酸类药物分子机理完全相同。通过紫外-可见分光光度计可以监测微针在紫外光照射下对异硫氰酸荧光素的控制释放性能,具体结果见图3,从图3中可以明显观察到450nm处异硫氰酸荧光素的特征吸收峰随着光照时间的增加逐渐降低。根据图3绘出其在450nm波长的光照射下异硫氰酸荧光素的吸光度与释放时间的曲线图,如图4所示,由图4可知,该微针在450nm波长的光照射下能够对药物进行释放。
[0056]同样采用紫外-可见分光光度计监测该微针在硫氰酸荧光素释放后的重吸附性能,由图5可知,在可见光照射下,450nm处异硫氰酸荧光素的特征吸收峰随着光照时间的增加逐渐增强,这说明异硫氰酸荧光素被重新载入微针上。根据图5,绘出其在450nm波长的光照射下异硫氰酸荧光素吸光度与吸附时间的曲线图,如图6所示,由图6可知,该微针在450nm波长的光照射下能够对药物进行吸收。由图4和图6可知,微针对异硫氰酸荧光素具有光控释放与吸附功能,即微针对氨基酸类药物具有光控释放与吸附功能。
[0057]本发明实施例提供的光控药物释放的微针的制备方法,其中,偶氮苯具有独特的光学性质,在紫外-可见光照射下,偶氮苯会发生可逆的顺反异构变化,在低能态时,偶氮苯中的偶氮基团以反式结构存在,经过紫外光照后,偶氮基团会发生异构化而成为顺势结构,这种顺式结构经过可见光照或者加热后又可以恢复到反式结构,两种构型的偶氮苯分子具有明显不同的紫外可见吸收光谱。α-环糊精由6个D-吡喃葡萄糖单元通过α_1,4糖苷键形成的“锥筒”状分子很容易识别并包结反式偶氮苯,形成主客体包合物。本发明通过将层层自组装技术和主客体作用结合起来,制备了一种光响应的层层自组装多层膜,载药和释药过程均是通过高分子链上的偶氮苯官能团与α环糊精修饰的药物模板之间的主客体作用实现的。首先将模型药物小分子通过共价键接枝到α环糊精上,再将此药物模板负载到线型高分子中,得到聚丙烯酸接枝的偶氮苯的高聚物,该自组装多层膜在紫外光的照射下能够控制性地释放装载药物模板分子,而在可见光照射下又能将其重新捕获,进而展现精确可控的药物释放行为。
[0058]实施例二
[0059]本发明实施例二提供了一种光控药物释放的微针制备方法,具体方法包括:
[0060]对羟基乙氧基偶氮苯的制备:
[0061 ] 将13.7g(0.1mol)对氨基乙氧基苯和30ml浓度为36%的浓盐酸加入60ml去离子水中调成糊状,进行冰浴,冰浴温度为O?5 °C,得到第一产物;
[0062]将10.35g(0.15mol)亚硝酸钠溶解于52ml去离子水中,进行冰浴,冰浴温度为O?5°C,得到第二产物;
[0063]将8.5g(约0.0911101)苯酚和1(^(约0.25moI)氢氧化钠混合后溶解于120ml去离子水中,得到混合物,将混合物进行冰浴,冰浴温度为O?5°C,将冰浴后的混合物的pH值调至2-3,抽滤得到第三产物;
[0064]按照第二产物所用原料亚硝酸盐与第一产物所用原料对氨基乙氧基苯的物质的量比为3:2,第三产物所用原料苯酚与第一产物所用原料对氨基乙氧基苯的物质的量比为1:1,将第一产物、第二产物和第三产物溶解于无水乙醇中,在75°C下电动搅拌至第一产物、第二产物和第三产物完全溶解,再加超纯水搅拌至晶体完全析出(即晶体不再析出为止),停止搅拌并冷却至室温后进行过滤(过滤方式可以为抽滤),得到对羟基乙氧基偶氮苯。
[0065]将对羟基乙氧基偶氮苯进行扩链反应。具体地,扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯的制备包括:
[0066]在容器中将对羟基乙氧基偶氮苯、6-氯正己醇、碳酸钾、碘化钾以5:19:13:3的摩尔比混合加入烧瓶中并用二甲基亚砜溶解,将容器置于110°C的油浴锅中,搅拌7h,得到扩链后的对轻基乙氧基偶氣苯溶液;
[0067]将扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯溶液冷却后加超纯水稀释至6倍,进行过滤、干燥后将得到的固体溶解于甲苯中,加热至沸腾后过滤,得到扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯,其中,干燥方法可以采用40°C真空干燥箱中干燥24h;
[0068]具体地,聚丙烯酰氯的制备方法包括:
[0069]将丙烯酰氯8.0mL与环己烷12mL混合,加入质量为丙烯酰氯百分之一的偶氮二异丁腈(0.063g)作为引发剂,在氮气氛围下于70°C油浴中通过磁力搅拌6h后,自然冷却至室温,去除上清液,取下层粘稠物质干燥后,得到聚丙烯酰氯。
[0070]将扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与聚丙烯酰氯进行共聚反应,得到偶氮苯光敏聚合物;具体地,扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯2.0191g(约0.0072mol),聚丙烯酰胺0.5984g(约0.0066mol),加入10mL 二甲基甲酰胺(二甲基甲酰胺作为溶剂能够将扩链的对羟基乙氧基偶氮苯和聚丙烯酰氯溶解即可)中,待扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与聚丙烯酰氯完全溶解后加入过量的三乙胺,并在惰性气体氮气的保护下于室温条件进行磁力搅拌约44h,用旋转蒸发仪去除二甲基甲酰胺后,将产物置于真空干燥箱中干燥48h,得到偶氮苯光敏聚合物。
[0071]将0.035mol/mL的3-氨基环糊精水溶液与0.108mol/mL的L-谷氨酸溶液在45°C下混合进行偶联反应,滴加0.lmol/L的稀盐酸调节pH值在4-5之间。其中,3-氨基环糊精水溶液甘氨酸水溶液的体积比为14:5,45 °C下避光磁力搅拌48小时,冷却至室温,将反应得到的溶液倒入透析分子量为I KDa的透析袋中透析48?7 2小时,将透析后的溶液经过冷冻干燥后得到环糊精修饰的药物模板,即环糊精修饰的甘氨酸药物模板。
[0072]将60mg偶氮苯光敏聚合物加入60ml超纯水中,充分搅拌并超声1min,使偶氮苯光敏聚合物溶解,为了保证充分溶解可以加入2?3滴0.3mol/L的氢氧化钠溶液,在偶氮苯光敏聚合物溶解后,将环糊精修饰的L-谷氨酸药物模板加入偶氮苯光敏聚合物溶液中,偶氮苯光敏聚合物与环糊精修饰的甘氨酸药物模板的物质的量的比为I: 1.5±0.2,室温下磁力搅拌过夜后调节溶液的pH值至3.0±0.25,pH值可以通过0.3M的盐酸溶液进行调节,并进行提纯,提纯可以采用透析袋(MWC0:12KDa,透析袋的透析分子量为12000)进行提纯分离,得到聚合物/L-谷氨酸络合物;
[0073]制备微针母模的方法包括:将聚二甲基硅氧烷的预聚体搅拌均匀,通过抽真空的方式去除聚二甲基硅氧烷的预聚体中的气泡,将去泡后的聚二甲基硅氧烷的预聚体浇注在具有微针结构的模具上并放入80°C的干燥箱中进行固化,将固化后的聚二甲基硅氧烷的预聚体与模具剥离,切边后,得到微针母模。其中,具有微针结构的模具的可以为印章型微针模具。
[0074]打开热压机,将温度设定为170°C,在热压机加热过程中,在微针母模上小心覆盖一层聚乳酸颗粒,保证每平方厘米微针母模上覆盖0.5g聚乳酸颗粒(约5-6颗乳酸颗粒),并使聚乳酸全部覆盖在微针母模上,在聚乳酸上覆盖一层聚四氟乙烯薄板后进行热压处理。具体地,待热压机升至设定温度时,将微针母模放入热压机上下两块钢板之间,给热压机加压直至热压机上下两块钢板紧贴微针母模进行热压处理,热压处理5
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