一种新颖的注射植入剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种注射植入剂的制备方法。具体来说，设及一种改进的聚乳酸注射 植入剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 聚乳酸(pol^actide, PLA)及其共聚物是一类高分子聚合材料，具有优良的生物 相容性和生物可降解性，最终降解产物是二氧化碳和水，中间产物乳酸也是体内正常糖代 谢的产物，所W不会在重要器官聚集，对人体无毒、无刺激。经美国食品药品管理局(FDA)批 准认可，已成为一种备受关注的可生物降解的生物医用高分子材料。广泛地应用于骨科内 固定材料、骨替代材料、医用缝线、药物载体、组织工程支架、生物引导膜等不同领域。
[0003] PLA制剂Sculptra已被美国食品药品管理局(抑A)批准其美容用途，用于改善法令 纹(笑纹)等皱纹的成效，其适应症包括减退法令纹(虎纹）、减退嘴角纹、减退面颊皱纹、饱 满下陷额侧、抚平泪沟、收紧腮腺、饱满太阳穴、任何需填充饱满的位置。Sculptra为冻干粉 针剂，每支含物料367.5mg，其中，聚乳酸150mg，聚乳酸颗粒的平均粒径为40-63微米，此 外还有辅料甘露醇及作为助悬剂的簇甲基纤维素(钢），使用时用5ml无菌注射用水重构(复 溶)成混悬液。
[0004] PLA制剂（Sculp化a)采用的方法制备一般如附图所示。该方法中通过筛分除去聚 乳酸颗粒粒径较大及较小的部分，仅保留中间一小部分的聚乳酸颗粒(40-63微米）。该方 法产率较低，物耗、能耗较大，此外，制得的聚乳酸颗粒圆整度还有待提高，圆整度可能影响 通针性及聚乳酸降解的均一性，换言之，该制剂的通针性能、降解的均一性等还有改进提高 的空间。
[0005] 因此，现实中还需要性能更优异的聚乳酸注射植入剂。
【发明内容】
[0006] 本发明设及一种改进的聚乳酸注射植入剂的制备方法，该制备方法包括下列步 骤： 1) 、制备聚乳酸颗粒； 2) 、制备簇甲基纤维素的水凝胶液； 3) 、上述聚乳酸颗粒分散于上述凝胶液中成混悬液； 4) 、上述混悬液在上述步骤3之后被冷冻干燥成固态物(溫度25°C下）。
[0007] 在制备上述聚乳酸颗粒中包含： (1) 、把聚乳酸在含乳化剂的水溶液为(W相）中形成聚乳酸为油相(0相）的水包油型乳 剂(0/V); (2) 、上述水包油型乳剂中的聚乳酸油相在压力下在高于上述聚乳酸油相开始固化的 溫度5 °c (较佳地：TC，更较佳地2 °c，最佳地rc) W内的溫度下（软化但未液化状态下)通过 孔径相对较大(孔径通常不高于100微米，但高于60微米)的筛网后30秒钟(较佳地10秒钟， 更较佳地5秒钟，最佳地I秒钟）内被固化成聚乳酸颗粒(固化方式如把上述过筛后水包油型 乳剂冲入冰水、或液态二氧化碳、或液态氮等中）； (3)、上述被固化的聚乳酸颗粒过孔径相对较小(孔径通常不高于40微米)的筛网，未通 过上述筛网的部分（用水洗涂后)被留用。
[0008] 上述制备方法中把聚乳酸颗粒的固化与筛分两步并成一步进行，简化了工艺，缩 短了工作时间，提高了工作效率，更重要的是大大提高聚乳酸颗粒的产率，原来被弃用的粒 径较大的部分加压过筛后切割成粒径较大小适用的部分，降低了浪费，减少了物耗、能耗。 该制备方法的另一优势为大大提高了聚乳酸颗粒的圆整度，从而提高该制剂的通针性及聚 乳酸降解的均一性。
[0009] 上述簇甲基纤维素的重均分子量为25万至70万，较佳地25万至60万，更佳地25万 至50万，其中的簇甲基取代度为0.80至1.2(较佳地为0.85至1.0)，该簇甲基纤维素（中的簇 甲基)被中和成碱上金属盐(钢盐、钟盐或裡盐，较佳地为钢盐），其中和度为90至100%。
[0010] 上述聚乳酸包括L-聚乳酸，D-聚乳酸，及化一聚乳酸，较佳地为L-聚乳酸，其重 均分子量为5万至30万，较佳地8万至20万，更佳地10万至15万。上述聚乳酸的（平均)粒径为 1微米为至100微米，较佳地为10微米为至80微米，更佳地为20微米为至70微米，最佳地为40 微米为至65微米。
[0011] 上述聚乳酸及上述簇甲基纤维素用量重量比为1:0.0 l至0.5，较佳地为1:0.03至 0.3，更佳地为1:0.05至0.2，最佳地为1:0.1至0.2。
[0012] 上述注射植入剂还可包含一种除簇甲基纤维素W外的添加剂，特别是一种填充剂 或释稀剂(如甘露醇、乳糖、甘氨酸），上述添加剂的用量为上述聚乳酸用量的1至500%，较佳 地3至300%，更佳地为5至200〇/〇。
[0013] 上述注射植入剂具有较高（改善）的通针性能、较高的产率、较低的产耗(物耗、能 耗），及较高的降解的均一性。
[0014]
【附图说明】
[0015] 附图1:注射植入剂制备方法示意图。
[0016] 实施例
[0017]下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。在本发明的范围内 运些实施例还可有许多变化。
[001引实施例1 其组成(组方)如下：
其中，L-聚乳酸:重均分子量为8~14万； 其中，簇甲基纤维素：重均分子量为39万，其中簇甲基取代度为0.97,其中和度为 98.8%，被中和成钢盐。
[0019] 实施例1-1制备方法； 1 )、制备聚乳酸颗粒，方法如下： (1) 、把聚乳酸在含乳化剂的水溶液为(W相）中形成聚乳酸为油相(0相）的水包油型乳 剂(0/V); (2) 、上述水包油型乳剂中的聚乳酸油相在压力下在高于上述聚乳酸油相开始固化的 溫度5°C的溫度下(软化但未液化状态下)通过孔径相对较大(孔径为65微米)的筛网后10秒 钟内被固化成聚乳酸颗粒； (3) 、上述被固化的聚乳酸颗粒通过孔径相对较小(孔径为40微米)的筛网，未通过上述 筛网的部分用水洗涂后被留用； 2) 、制备簇甲基纤维素的水凝胶液； 3) 、上述聚乳酸颗粒分散于上述凝胶液中成混悬液； 4) 、上述混悬液在上述步骤3之后被冷冻干燥成固态物(溫度25°C下）。
[0020] 实施例1-2制备方法： 除W下不同外，其他均同实施例1-1: 上述聚乳酸油在高于上述聚乳酸油相开始固化的溫度：TC的溫度下（软化但未液化状 态下)通过上述的筛网。
[0021] 实施例1-3制备方法： 除W下不同外，其他均同实施例1-1: 上述聚乳酸油在高于上述聚乳酸油相开始固化的溫度rc的溫度下（软化但未液化状 态下)通过上述的筛网。
[0022] 实施例2 其组成(组方)如下：
其中，L-聚乳酸:重均分子量为13~16万； 其中，簇甲基纤维素:重均分子量为55万，其中簇甲基取代度为0.96,其中和度为95%， 被中和成钢盐。
[0023] 实施例2-1制备方法： 1 )、制备聚乳酸颗粒，方法如下： (1) 、把聚乳酸在含乳化剂的水溶液为(W相）中形成聚乳酸为油相(0相）的水包油型乳 剂(0/V); (2) 、上述水包油型乳剂中的聚乳酸油相在压力下在高于上述聚乳酸油相开始固化的 溫度：TC的溫度下(软化但未液化状态下)通过孔径相对较大(孔径为65微米)的筛网后30秒 钟内被固化成聚乳酸颗粒； (3) 、上述被固化的聚乳酸颗粒通过孔径相对较小(孔径为30微米)的筛网，未通过上述 筛网的部分用水洗涂后被留用； 2)、制备簇甲基纤维素的水凝胶液； 3) 、上述聚乳酸颗粒分散于上述凝胶液中成混悬液； 4) 、上述混悬液在上述步骤3之后被冷冻干燥成固态物(溫度25°C下）。
[0024] 实施例2-2制备方法： 除W下不同外，其他均同实施例2-1: 上述的聚乳酸油相通过上述的筛网后10秒钟内被固化成