金属清除剂用于去除钌残余物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及金属清除剂一一尤其是钌清除剂一一用于从经由钌络合物催化的反 应后（post-reaction)混合物中、反应的产物中、以及从受钌污染的有机化合物中去除钌 残余物的用途。
【背景技术】
[0002] 用于许多具有关键科学意义和工业意义的有机反应（例如烯烃复分解、 Mizoroku-Heck 偶联、Negishi 偶联、Sonogashira 偶联和 Suzuki 偶联、Noyori 不对称氢 化或Sharpless不对称环氧化）的催化剂为过渡金属络合物的形式。与该类型化合物 在合成中的使用相关的最大问题之一在于从反应产物中去除金属残余物。这一问题对于 制药工业尤其重要，因为涉及生物活性化合物中可接受的重金属含量的限制标准为低于 IOppm(参见European Medicines Agency, Specification limits for residues of metal catalysts CHMP/SWP/4446/2000, 2008)。许多药物合成的实例说明这一问题非常普遍并且 棘手（参见 J. Magano, J. R. Dunetz Chem. Rev. 2011，111，2177 - 2250)。该问题可以通过以 下方式得到解决：
[0003] 1.通过"经典"的纯化技术，例如结晶、萃取、色谱法；
[0004] 2.通过使用专门设计的催化剂，该催化剂在反应完成后可被容易地去除，因此称 为自清除催化剂（self-scavenging catalyst);
[0005] 3.通过将过渡金属清除剂（即，与金属结合并且在结合了金属后可易于去除的化 合物）加入到反应后混合物或反应产物中。
[0006] 所述"经典"的纯化技术并不总是可以得到具有低金属含量（低于IOppm)的纯净 产物。另一方面，自清除催化剂或者是几乎无法获得，或者是昂贵的。而金属清除剂的优势 在于其普适性。相同的清除剂化合物经常可与各种反应的许多类型的催化剂结合使用，由 于这一事实，该方法更为通用。理想的金属清除剂需以下列特性为特征：
[0007] 1.以各种氧化态迅速地、不可逆地并定量地结合各种形式的过渡金属络合物；
[0008] 2.以相对于所使用的催化剂而言稍微过量的量起效；
[0009] 3.通过萃取、结晶或色谱法以与过渡金属结合的形式可容易地被去除；
[0010] 4.廉价并易于获得；
[0011] 5.在空气中及对于湿气是稳定的、无毒、安全、无味且方便应用；
[0012] 6.或者不溶或者极易溶于常规有机溶剂中。
[0013] 钌清除剂是现有技术中公知的（参见表1中的实例）。它们中的一些可商购， 但是仅有其中的很少数具有大部分上述特征（SMG.C.Vougioukalakis，Chem.Eur. J. 2012, 18, 8868 - 8880)。它们最重要的缺点包括需要使用相对于（预）催化剂而言大大 过量的清除剂（50-500当量）、清除剂与过渡金属结合所需的时间拉长（12小时）、纯化后 产物被钌污染的水平高（IOppm以上，参见表1的最后一列）、在常规的低极性有机溶剂（即 二乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷）中的溶解性差、在空气中的稳定性一般、价格贵。
[0016] a参见 R. H. Grubbs, Tetrahedron Lett. , 1999, 40, 4137-4140 ； b参见 G. I. Georg, Org. Lett. , 2001, 3, 1411-1413 ;cSMS.T.Diver，0rg. Lett.，207, 9, 1203-1206。
【发明内容】
[0017] 已经发现式（I)表示的金属清除剂一一尤其是钌清除剂一一相比于现有技术中已 知的金属清除剂在从反应后混合物中去除钌残余物方面显示出了高得多的效率：
[0019] 所述式（1)在结构中具有至少一个异腈（isonitrile) (-NC)基团和至少一个叔 氮原子。此外，意外地发现了在钌化合物、络合物或残余物的存在下，式（1)所表示的金属 清除剂形成了极易与硅胶结合的化合物，这使得可以通过色谱法或过滤容易且定量去除它 们。还意外地发现了在结构中含有哌嗪环的式（1)所表示的金属清除剂在具有宽的极性范 围的溶剂中具有良好的溶解性。这具有非常高的现实意义。另外，式（1)的化合物无论是 处于固态还是在溶液中均非常稳定，它们也没有有机异腈所具有的典型令人极不愉悦的气 味。它们的合成可以以易于获得的式R2N (R3) R1NH2的底物为原料在两步之内高效率地进行。
【具体实施方式】
[0020] 本发明涉及式（1)的金属清除剂用于从用钌络合物催化的反应后混合物中、反应 的产物中以及从被钌污染的有机化合物中去除钌残余物、化合物、或其络合物的用途，所述 式（1)的金属清除剂在结构中含有至少一个异腈（-NC)基团和至少一个叔氮原子，其中在 式⑴中：
[0022] R1 表示 C 2-C25烷基、C 2-C25烯基、C 2-C25炔基、C 3-(：7环烷基、C 3-(：25环烯基、C 8-(：25环 炔基、C5-C24芳基、C 5-C2。杂芳基或C 3-C12杂环基，其被至少一个异腈（-NC)基团取代；
[0023] R2和R3各自独立地表示C 2-C25烷基、C 2-C25烷基烷氧基、C !-C25烷基氨基、C 2-(：25烷 氧基、C2-C25烯基、C 3-(]7环烷基、C 3_C25环烯基、C 2_C25炔基、C 8-〇25环炔基、C 5_C24芳基、C 5_C2。 杂芳基Sc3-C12杂环基，其为未取代的或被至少一个异腈（-NC)基团取代，其中R 2和R3可 以结合在一起以形成杂环C4-C16体系，其是未取代的或者被至少一个或多个异腈（-NC)或 (-R' NC)基团取代，其中R'表示C1-C12烷基、C 5-C24芳基、C 5-C2。杂芳基或C 3-(：12杂环基。
[0024] 在优选的实施方案中，
[0025] R1 表示 C 2-C25烷基、C 2-C25烯基、C 2-C25炔基、C 3-(：7环烷基、C 3-(：25环烯基、C 8-(：25环 炔基、C5-C24芳基、C 5-c2。杂芳基或C 3-(：12杂环基；
[0026] R2和R3各自独立地表示C 2-C25烷基、C 2-C25烷基烷氧基、C !-C25烷基氨基、C 2-(：25烷 氧基、C2-C25烯基、C 3-(]7环烷基、C 3_C25环烯基、C 2_C25炔基、C 8-〇25环炔基、C 5_C24芳基、C 5_C2。 杂芳基Sc3-C12杂环基，其是未取代的或被至少一个异腈（-NC)基团取代，其中R 2和R3可 以结合在一起以形成杂环C4-C16体系，其是未取代的或者被异腈（-NC)基团或（-R'NC)基 团取代，其中R'表示C 1-C12烷基。
[0027] 在更优选的实施方案中：
[0028] R1 表示 C 2-C25烷基、C 2-C25烯基、C 2-C25炔基、C 3-(：7环烷基、C 3-(：25环烯基、C 8-(：25环 炔基、C5-C24芳基、C 5-c2。杂芳基或C 3-(：12杂环基；
[0029] R2和R3各自独立地表示C 2-C25烷基、C 2-C25烷基烷氧基、C !-C25烷基氨基、C 2-(：25烷 氧基、C2-C25烯基、C 3-(]7环烷基、C 3_C25环烯基、C 2_C25炔基、C 8-〇25环炔基、C 5_C24芳基、C 5_C2。 杂芳基Sc3-C12杂环基，其是未取代的或被至少一个异腈（-NC)基团取代，其中R 2和R3可 以结合在一起以形成环体系，所述环体系选自氮杂环，例如1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、 二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷（az印ane)、 1，5, 7-三氮杂双环[4. 4. 0]癸-5-烯，其为未取代的或者被异腈（-NC)基团或（-R' NC)基 团取代，其中R'表