本申请要求2014年3月19日提交的美国临时专利申请第61/955615号的权益，其通过引用明确地并入本文。本发明涉及用于制备用作抗真菌剂的化合物1的方法。具体地，本发明旨在提供用于制备化合物1及其经取代的衍生物的新方法。政府支持声明本发明在与国立卫生研究院的合作研究和开发协议的运作中创造，国立卫生研究院为卫生和人类服务部的机构。美国政府在本发明中享有一定权利。
背景技术：
：活的生物体已经形成了严格规范的过程：特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至有用的位点。生物体系中的金属如锌和铁的最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子结合至酶活性位点并利用金属作为催化过程一部分的酶。所有经表征的酶的三分之一以上为金属酶。金属酶的功能高度依赖于在酶的活性位点中金属离子的存在。公认的是，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂大幅降低了酶的活性。自然界使用这种相同策略以在不需要酶活性的时期降低某些金属酶的活性。例如，蛋白质TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)在各种基质金属蛋白酶的活性位点结合锌离子，从而阻止酶活性。制药工业已经在治疗剂的设计中使用了相同策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑和伏立康唑含有1-(1，2，4-三唑)基团，其与存在于目标酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点的血红素铁结合从而使酶失活。在临床上安全且有效的金属酶抑制剂的设计中，对于特定目标和临床适应症的最适合的金属结合基团的使用是至关重要的。如果使用弱结合的金属结合基团，效力可能是未达最佳的。另一方面，如果使用结合非常紧密的金属结合基团，目标酶相对于相关金属酶的选择性可能是并非最佳的。最佳选择性的缺乏可以是临床毒性的原因，其归因于这些目标外金属酶的非预期抑制。这种临床毒性的一个实例为目前可用的唑类抗真菌试剂如氟康唑和伏立康唑对人类药物代谢酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的非预期抑制。据信这种目标外抑制主要由目前使用的1-(1，2，4-三唑)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁的无差别结合造成。另一实例为在基质金属酶抑制剂的很多临床试验中已经观察到的关节痛。该毒性被认为与目标外金属酶的抑制相关，其归因于氧肟酸基团和目标外活性位点中的锌无差别结合。因此，对于能够实现效力和选择性更好平衡的金属结合基团的研究仍然是重要目标，并且在用于满足在治疗和预防其疾病、病症和其症状的现有未满足需求的治疗剂和方法的实现中意义重大。类似地，需要在实验室规模和最终商业规模下的合成该治疗剂的方法。将基于金属的亲核试剂(Zn、Zr、Ce、Ti、Mg、Mn、Li)添加至唑甲基取代的酮已经实现了伏立康唑的合成(M.Butters，Org.ProcessRes.Dev.2001，5，28-36)。这些实例中亲核试剂为乙基-嘧啶底物。类似地，光学活性的唑-甲基环氧化物作为用于合成雷夫康唑的亲电子试剂前体而制备。(A.Tsuruoka，Chem.Pharm.Bull.1998，46，623-630)。虽然如此，具有改善的功效和选择性的方法的开发是需要的。发明概要本发明的目的是合成1或1a的方法。该方法可以包括本文的化合物。本发明的第一方面涉及用于制备式1化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、络合物或药物前体的方法。本文的化合物包括其中化合物被认为是通过与金属形成一个或多个以下类型的化学相互作用或键而至少部分获得用于金属酶的亲和力的那些化合物，化学相互作用或键为σ键、共价键、配位-共价键、离子键、π键、δ键或反馈键合相互作用。评估金属-配体结合相互作用的方法是本领域已知的，如文献中列举的包括，例如，“PrinciplesofBioinorganicChemistry”，Lippard和Berg，UniversityScienceBooks，(1994)；“MechanismsofInorganicReactions”，Basolo和Pearson，JohnWiley&SonsInc；第2版(1967年9月)；“BiologicalInorganicChemistry”，IvanoBertini，HarryGray，EdStiefel，JoanValentine，UniversityScienceBooks(2007)；Xue等人，“NatureChemicalBiology”，第4卷，第2期，107-109(2008)。在以下方面中，为本文的方案和化合物提供参考，包括本文描述的试剂和反应条件。其他方面包括在本文实施例中(以整体或部分的形式)描述的任意化合物、试剂、其转化或方法，包括具有单项要素(例如化合物或转化)的实施方案或者包括多项要素(例如化合物或转化)的实施方案。在一个方面，本发明提供了制备式II化合物的方法：包括式I化合物的环氧开环：得到式II化合物；其中R为在另一方面，本发明提供了制备氨基醇1-6或1-7或其混合物的方法：包括经取代的吡啶4b或4c或其混合物的芳基化：得到化合物1-6或1-7或其混合物；其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一实施方案中，本发明提供了富集对映体化合物的混合物的对映体纯度的方法，包括：(i)在适合的溶剂或溶剂混合物中用手性酸使对映体化合物的混合物结晶，其中：适合的溶剂或溶剂混合物选自乙腈、异丙醇、乙醇、水、甲醇或其组合；对映体化合物的混合物包括(ii)分离该对映体富集的化合物的混合物(iii)在制浆溶剂或制浆溶剂混合物中，使该对映体富集的手性盐再浆化；(iv)使该对映体富集的手性盐成为游离碱，得到对映体富集的化合物的混合物。在另一实施方案中，本发明提供了富集对映体化合物的混合物的对映体纯度的方法，包括：(i)在适合的溶剂或溶剂混合物中用手性酸使对映体化合物的混合物结晶，其中：适合的溶剂或溶剂混合物选自乙腈、异丙醇、乙醇、水、甲醇或其组合；对映体化合物的混合物包含(ii)分离该对映体富集的化合物的混合物；(iii)使该对映体富集的手性盐成为游离碱，得到对映体富集的化合物的混合物。在另一方面，来自本文提供的任意实施方案的手性酸选自酒石酸、二苯甲酰酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸、抗坏血酸，和二对甲基苯甲酰酒石酸；在另一方面，来自本文提供的任意实施方案的适合的溶剂或溶剂混合物为1-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二乙醚、二氯甲烷、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸异丙酯、庚烷、己烷、环己烷、或辛烷、或其组合。在另一方面，来自本文提供的任意实施方案的适合的制浆溶剂或制浆溶剂混合物为1-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二乙醚、二氯甲烷、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸异丙酯、庚烷、己烷、环己烷、或辛烷、或其组合。在另一方面，来自本文提供的任意实施方案的适合的溶剂或溶剂混合物为a)乙腈或b)乙腈或异丙醇的混合物。或者，另一方面，乙腈和甲醇的混合物包括80-90％的乙腈和10-20％的异丙醇。在另一方面，来自本文提供的任意实施方案的适合的制浆溶剂或制浆溶剂混合物为a)乙腈或b)乙腈或异丙醇的混合物。或者，另一方面，乙腈和异丙醇的混合物包括80-90％的乙腈和10-20％的异丙醇。在另一方面，本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法：包括将酰胺2c：转化为化合物1或1a、或其混合物；其中R1为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基；A为N(OMe)Me、NR8R9、或p为1、2、3、或4；q为1、2、3、或4；每个R8和R9各自独立地为H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基。在另一方面，本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法：包括将酰胺2c：转化为化合物1或1a或其混合物；其中R1为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基；B为N(OMe)Me、NR8R9、或X为O、NR8、或S；r为2、3、或4；s为2、3、或4；每个R8和R9各自独立地为H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基。在另一方面，本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法：包括将吗啉酰胺2b：转化为化合物1或1a或其混合物；其中R1为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供一种方法，包括使吗啉酰胺2b：和反应；其中M为Mg或MgX；X为卤素；得到化合物1或1a、或其混合物；其中R1为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供一种方法，包括使吗啉酰胺2b：和反应；其中M为Mg或MgX、Li、AlX2；X为卤素、烷基、或芳基；得到化合物1或1a、或其混合物：其中R1为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本文提供的任意实施方案可以包括酯2的酰胺化：得到吗啉酰胺2b：其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本文提供的任意实施方案可包括酯2d的酰胺化：得到吗啉酰胺2b：其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基；R8为H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、或取代杂芳基。在另一方面，本文提供的任意实施方案可以包括使酯2：和吗啉反应，得到吗啉酰胺2b：其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本文提供的任意实施方案可以包括：(i)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，得到酮3：(ii)芳基化酮3：得到芳基-吡啶1-4：(iii)生成芳基-吡啶的环氧化物1-4：得到环氧化物5：(iv)使环氧化物5：开环，得到氨基醇±1-6：(v)富集氨基醇±1-6：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；(vi)生成对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的四唑，得到化合物1或1a：或其混合物；其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。另一方面，本发明提供了化合物1-6*或1-7*：或其混合物。另一方面，本发明提供了制备对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*、对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，该方法包括：(i)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，得到酮3：(ii)芳基化酮3：得到芳基-吡啶1-4：(iii)生成芳基-吡啶1-4：的环氧化物，得到环氧化物5：(iv)使环氧化物5：开环，得到氨基醇±1-6：(v)富集氨基醇±1-6：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；其中每个R1独立地卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供了制备对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*、对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，该方法包括：(i)使环氧化物5：开环，得到氨基醇±1-6：(ii)富集氨基醇±1-6：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供了制备环氧化物5的方法，该方法包括：(i)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，得到酮3：(ii)芳基化酮3：得到芳基-吡啶1-4：(iii)生成芳基-吡啶1-4：的环氧化物，得到环氧化物5：其中每个R1独立地卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供了制备环氧化物5：的方法，该方法包括：(i)生成芳基-吡啶1-4：的环氧化物，得到环氧化物5：在另一方面，本文提供的任意实施方案可以包括：(i)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，得到酮3：(ii)生成酮3：的环氧化物，得到环氧化物4：(iii)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)生成对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的四唑，得到四唑6或6a：或其混合物；(vi)芳基化四唑6或6a：或其混合物，得到化合物1或1a：或其混合物；其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本文提供的任意实施方案可以包括：(i)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，得到酮3：(ii)生成酮3：的环氧化物，得到环氧化物4：(iii)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；(vi)生成对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物，得到化合物1或1a：或其混合物；其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供了制备对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*、对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，该方法包括：(i)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，得到酮3：(ii)生成酮3：的环氧化物，得到环氧化物4：(iii)使环氧化物4：开环，以提供氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供了制备对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*、对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，该方法包括：(i)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：(ii)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(iii)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；其中每个R1独立地卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供了制备对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的方法，该方法包括：(i)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，以得到酮3：(ii)生成酮3：的环氧化物，得到环氧化物4：(iii)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基；在另一方面，本发明提供制备对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的方法，该方法包括：(i)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：(ii)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供制备对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的方法，该方法包括：(i)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供制备化合物1或1a或其混合物的方法：包括式I、VII或VIIa化合物的环氧开环：得到式II、VIII或VIIIa化合物：其中每个R2独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供制备化合物1或1a或其混合物的方法：包括生成经取代的吡啶4d或4e或其混合物：的四唑以形成6c或6d：或其混合物；其中每个R2独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法：包括芳基化氨基醇4b或4c：或其混合物，得到芳基-吡啶1-6*或1-7*：或其混合物，其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法：包括将式15化合物转化为化合物1或1a：其中R1为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供了制备式IX或IXa化合物或其混合物的方法：其中每个Z独立地为芳基、经取代的芳基、烷基或经取代的烷基。在另一方面，本发明提供式XI或XIa化合物或其混合物：其中：每个R10独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基；每个R11独立地为H、OH、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、或OC(O)R14；每个R12独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基；R13独立地为H、OH、可选地经取代的烷基、可选地经取代的烷氧基、或OC(O)R14；每个R14独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基；每个t独立地为0、1、2或3。在另一方面，R10为H，t为1。在另一方面，R12为H，t为1。在另一方面，R10为H，R12为H，t为1。在另一方面，R11为OH或OC(O)R14(优选地，OC(O)-对甲苯基)，t为1。在另一方面，R13为OH或OC(O)R14(优选地，OC(O)-对甲苯基)，t为1。在另一方面，R11为OH或OC(O)R14(优选地，OC(O)-对甲苯基)、R13为OH或OC(O)R14(优选地，OC(O)-对甲苯基)，t为1。在另一方面，R10为H，R11为OH或OC(O)R14(优选地，OC(O)-对甲苯基)，R12为H，R13为H、OH、或OC(O)R14(优选地，OC(O)-对甲苯基)，t为1。在另一方面，R10为H，R11为OH或OC(O)R14(优选地，OC(O)-对甲苯基)，R12为H，R13为OH或OC(O)R14(优选地，OC(O)-对甲苯基)，t为1。在另一方面，R10为H，R11为OC(O)R14(优选地，OC(O)-对甲苯基)，R12为H，R13为OC(O)R14(优选地，OC(O)-对甲苯基)，t为1。在另一方面，R10为H，R11为OC(O)R14，R12为H，R13为OC(O)R14，每个R14独立地为任选地经取代的芳基烷基，t为1。在另一方面，每个R14为对甲苯基。在另一方面，R11为OH，R13为H，t为1。在另一方面，R10为H，R11为OH，R12为H，R13为H，t为1。在另一方面，本发明提供了制备式IX或IXa化合物或其混合物的方法：(i)合并化合物1或1a：或其混合物、磺酸和结晶溶剂或结晶溶剂混合物；(ii)使用结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物稀释来自步骤(i)的混合物；(iii)分离式IX或IXa的化合物或其混合物；其中每个Z独立地为芳基、经取代的芳基、烷基或经取代的烷基。在另一方面，本发明提供了化合物X或Xa或其混合物：其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法，包括：(i)置换酯2：中酯基的部分，得到酮3：(ii)生成酮3：的环氧化物，得到环氧化物4：(iii)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)生成对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的四唑，生成四唑6或6a：或其混合物；(vi)芳基化四唑6或6a：或其混合物，得到化合物1或1a：或其混合物；其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法，包括：(i)置换酯2：中酯基的部分，得到酮3：(ii)生成酮3：的环氧化物，得到环氧化物4：(iii)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；(vi)生成对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的四唑，得到化合物1或1a：或其混合物；其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法，包括：(i)置换酯2：的酯基部分，得到酮3：(ii)生成酮3：的环氧化物，得到环氧化物4：(iii)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；(vi)生成对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的盐，得到化合物XI或Xia：或其混合物；(vii)生成XI或Xia：或其混合物的四唑，得到化合物1或1a：或其混合物；其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基；每个R10独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基；每个R11独立地为H、OH、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、或OC(O)R14；每个R12独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基；每个R13独立地为H、OH、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、或OC(O)R14；每个R14独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基；每个t独立地为0、1、2或3。在另一方面，来自步骤(vi)的对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的盐选自马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐和扁桃酸盐。在另一方面，该盐为酒石酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、或苹果酸盐。在另一方面，该盐为L-酒石酸盐、D-二对甲苯酰酒石酸盐、或D-苹果酸盐。(优选地，L-酒石酸盐或D-二对甲苯酰酒石酸盐)。在另一方面，本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法，包括：(i)置换酯2：中酯基的部分，得到吗啉酰胺2b：(ii)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，得到酮3：(iii)生成酮3：的环氧化物，以提供环氧化物4：(iv)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：(v)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(vi)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；(vii)生成对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*或其混合物的盐，以提供化合物XI或Xia：或其混合物；(viii)生成XI或Xia：或其混合物的四唑，以提供化合物1或1a：或其混合物；其中每个R1独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基；每个R10独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基；每个R11独立地为H、OH、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、或OC(O)R14；每个R12独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基；每个R13独立地为H、OH、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、或OC(O)R14；每个R14独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基；每个t独立地为0、1、2或3。在另一方面，来自步骤(vii)的对映体富集的氨基醇4b或4c，的盐或其混合物选自马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐和扁桃酸盐。在另一方面，该盐为酒石酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、或苹果酸盐。在另一方面，该盐为L-酒石酸盐、D-二对甲苯酰酒石酸盐、或D-苹果酸盐。(优选地，L-酒石酸盐或D-二对甲苯酰酒石酸盐)。在另一方面，来自本文提供的任意实施方案中的Z为苯基、对甲苯基、甲基或乙基。在另一方面，来自本文提供的任意实施方案中的结晶溶剂或结晶溶剂混合物为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇、或乙腈、或其组合。在另一方面，来自本文提供的任意实施方案中的结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物为戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、或甲苯、或其组合。在另一方面，本文提供的任意实施方案可以包括重复对映体富集步骤直至达到对映体富集的所需要水平。在另一方面，本文提供的任意实施方案中的Y可以为甲磺酸(盐)或甲苯磺酸盐。在另一方面，本文提供的任意实施方案可以包括使用酰胺2c取代吗啉酰胺2b。在另一方面，本文提供的任意实施方案可以包括使用酯2d取代乙酯2。在其他方面，本发明提供了本文任意化学式的化合物，其中化合物抑制(或认定为抑制)羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)。在另一方面，本发明提供了包含本文任意化学式的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在其他方面，本发明提供一种调节受试者中金属酶活性的方法，包括将受试者和本文任意化学式的化合物在足以调节金属酶活性的量和条件下接触。在一方面，本发明提供治疗患有或易感于与金属酶相关的病症或疾病的受试者的方法，包括向受试者施用有效量的本文任意化学式的化合物或药物组合物。在另一方面，本发明提供治疗患有或易感于与金属酶相关的病症或疾病的受试者的方法，其中受试者已经确认为需要针对与金属酶相关的病症或疾病的治疗，该方法包括向需要的所述受试者施用有效量的本文任意化学式的化合物或药物组合物，以使所述受试者得以治疗所述病症。在另一方面，本发明提供治疗患有或易感于金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法，其中受试者已经确认为需要针对金属酶介导的病症或疾病的治疗，该方法包括向需要的所述受试者施用有效量的本文任意化学式的化合物或药物组合物，以调节(例如，下调、抑制)所述受试者中的金属酶活性。在另一方面，本文所述的化合物相对于非转化细胞更优选以癌细胞为靶向。发明详述定义术语“手性的”指具有与镜像非重叠性质的分子，而术语“非手性的”指与其镜像重叠的对应体。术语“非对映体”指具有两个或多个不对称中心且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。术语“对映体”指彼此为非重叠镜像的化合物的两个立体异构体。两个对映体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。术语“异构体”或“立体异构体”指具有相同的化学组成但是在原子或基团的空间排布上不同的化合物。术语“前药”包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或通过其他机制在体内代谢为活性药物。前药及其用途的实例是本领域所熟知的(参见，例如，Berge等人(1977)"PharmaceuticalSalts"，J.Pharm.Sci.66：1-19)。可以在化合物的最终分离和纯化期间原位地制备前药，或通过单独使经纯化的化合物以其游离酸形式或以羟基与适当的酯化剂进行反应制备前药。羟基可以经由羧酸处理而转化为酯。前药部分的实例包括经取代的和未经取代的、支化的和非支化的低级烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如，二甲基氨基乙酯)、酰胺基低级烷基酯(例如，乙酰氧基甲酯)、酰氧基低级烷基酯(例如，特戊酸甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如苄酯)、取代的(例如，用甲基、卤素或甲氧基取代基)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。还包括通过其他机制在体内转化为活性形式的前药。在各方面中，本发明的化合物为本文任意化学式的前药。术语“受试者”指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中，受试者是人。在本申请包括权利要求中，不加量词时是指“一个或多个”。因此，除非上下文明确作出相反说明(例如多个样品)，例如提及“样品”包括多个样品等。除了上下文另有要求，贯穿本说明书和权利要求，词语“包括”以非排他性含义使用。如本文使用的，当术语“约”涉及数值时，旨在包含指定值在一些实施方案中±20％的变化量，在一些实施方案中±10％的变化量，在一些实施方案中±5％的变化量，在一些实施方案中±1％的变化量，在一些实施方案中±0.5％的变化量，和在一些实施方案中±0.1％的变化量，因为这些变化量适合于实施公开的方法或采用公开的组合物。本文使用的词语“抑制剂”意为表现出抑制金属酶活性的分子。本文的“抑制”意为相比于不存在抑制剂时的金属酶活性，金属酶的活性降低。在一些实施方案，术语“抑制”意为金属酶活性降低至少约5％、至少约10％、至少约20％，至少约25％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或至少约95％。在其他实施方案，抑制意为金属酶活性降低约5％至约25％、约25％至约50％、约50％至约70％或约75％至100％。在一些实施方案，抑制意为金属酶活性降低约95％至100％，例如活性降低95％、96％、97％、98％、99％或100％。可以使用本领域技术人员熟知的多种技术测定这种降低。以下描述用于测定个体活性的具体检测。另外，本发明的化合物包括具有以下任意结构的烯烃：“Z”指被称为“顺式”(同侧)构型的，而“E”指被称为“反式”(相反侧)构型的。关于手性中心的命名，术语“d”“l”构型为如由IUPAC推荐规范的定义。对于术语非对映体、外消旋体、差向异构体和对映体的使用，这些术语以其常规含义使用以描述制剂的立体化学。如本文使用的，术语“烷基”指含有1至12个碳原子的直链的或支化的烃基。术语“低级烷基”指C1至C6烷基链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正戊基。烷基可任选地使用一个或多个取代基取代。术语“烯基”指不饱和烃链，其可为含有2至12个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支化的链。烯基可任选地使用一个或多个取代基取代。术语“炔基”指不饱和烃链，其可为含有2至12个碳原子和至少一个碳碳三键的直链或支化的链。炔基可任选地使用一个或多个取代基取代。烯基和炔基的sp2或sp碳可分别任选地为烯基和炔基的连接点。术语“烷氧基”指-O-烷基。如本文使用的，术语“卤素”、“卤代”或“卤化”指-F、-Cl、-Br或-I。术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代基取代的-O-烷基。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。术语“环烷基”指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳香族环的3至8元单环烃或7至14元双环环系的烃，其中非芳香族环可具有一定的不饱和度。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，环烷基的每个环的0个、1个、2个、3个或4个原子可被取代基取代。环烷基代表性的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。术语“芳基”指单环、双环或三环的芳香环烃体系。芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，芳基的每个环的0个、1个、2个、3个、4个、5个或6个原子可被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。术语“杂芳基”指芳香族的5至8元单环、8至12元双环或11至14元三环的体系，该体系若为单环则有1至4个环杂原子，若为双环则有1至6个杂原子，或者若为三环则有1至9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其余的环原子为碳(除非另外指出，具有适当的氢原子)。杂芳基基团可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，杂芳基基团的每个环中的0个、1个、2个、3个或4个原子可以被取代基取代。杂芳基基团的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、二唑基、咪唑噻唑基、异唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基、吲唑基等。术语“含氮杂芳基”指若为单环则有1至4个环氮杂原子的杂芳基、若为双环则有1至6个环氮杂原子的杂芳基、若为三环则有1至9个环氮杂原子的杂芳基。术语“杂环烷基”指非芳香族的3至8元单环、7至12元双环或10至14元三环的体系，该体系若为单环则有1至3个环杂原子，若为双环则有1至6个杂原子，或者若为三环则有1至9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S、B、P或Si，其中非芳香环体系是完全饱和的。杂环烷基基团可任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，杂环烷基基团的每个环中的0个、1个、2个、3个或4个原子可被取代基取代。代表性的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1，3-二氧戊环、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硫杂丙烯环基(thiirenyl)等。术语“烷基氨基”指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基。术语“氨基烷基”指进一步被一个或多个氨基取代的烷基取代基。术语“羟烷基”或“羟基烷基”指进一步被一个或多个羟基取代的烷基取代基。烷基氨基、氨基烷基、巯基烷基、羟烷基、巯基烷氧基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基羰基和烷基羰基烷基的烷基或芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。用于本文方法中的酸和碱为本领域已知的。酸催化剂为任意酸性的化学品，其本质上可为无机的(如盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(如樟脑磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸以催化量或化学计量量有助于促成化学反应。碱为任意的碱性化学品，其本质上可为无机的(如碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(如三乙胺、吡啶)。碱以催化量或化学计量量有助于促成化学反应。烷化剂为能够实现所讨论的官能团(如醇中氧原子、氨基中的氮原子)的烷基化的任意试剂。烷化剂在本领域包括本文引用的参考文献中是已知的，其包括烷基卤化物(如甲基碘、苄基溴或苄基氯)、烷基硫酸盐/酯(如硫酸甲酯)、或本领域已知的其他烷基离去基团的组合。离去基团是在反应(如消除反应、取代反应)期间可以从分子中分离的任意稳定种类，并且在本领域包括在本文引用的参考文献中是已知的，包括卤化物(如I-、Cl-、Br-、F-)、羟基、烷氧基(如-OMe、-O-t-Bu)、酰氧基阴离子(如，-OAc、-OC(O)CF3)、磺酸酯/盐(如甲磺酰基、甲苯磺酰基)、乙酰胺(如NHC(O)Me)、氨基甲酸酯/盐(如N(Me)C(O)Ot-Bu)、磷酸酯/盐(如-OP(O)(OEt)2))、水或醇(质子状态)等。在某些实施方案中，任意基团(如烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)上的取代基可以在该基团上的任意原子上，其中可被取代的任意基团(如烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)可以任选地被一个或多个取代基(其可以相同或不同的)取代，其分别取代氢原子。适当的取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧代(即羰基)、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳基羰氧基、硫基、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、巯基烷氧基、N-羟基脒基、或N'-芳基、N”-羟基脒基。本发明化合物可通过有机合成领域已知的方法制备。优化反应条件的方法、必要时最小化竞争副产物的方法是本领域已知的。反应优化和按比例扩大可以有利地采用高速平行合成设备和电脑控制的微型反应器(如DesignAndOptimizationinOrganicSynthesis，第二版，CarlsonR编著，2005；ElsevierScienceLtd.；K等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.200443：406；以及其中的参考文献)。技术人员通过使用商购的可搜索结构的数据库软件例如(美国化学学会的CAS部)和CrossFire(ElsevierMDL)，或通过使用互联网搜索引擎如或关键词数据库如美国专利商标局文本数据库进行合适的关键词搜索来确定其他的反应方案和流程。本发明包括用于制备本文化学式的化合物的中间体化合物，以及制备这些化合物和中间体的方法，其包括但不限于本文实施例中所具体描述的那些。本文的化合物还可以含有键(例如碳-碳键)，其中键的旋转限制于该特定的键附近，例如由存在环或双键引起的限制。因此，所有的顺式/反式和E/Z异构体明确地包括于本发明中。本文的化合物还可以以多个互变异构的形式表示，在这些情况下，尽管可能仅示出了一种互变异构形式，然而本发明明确地包括本文所描述的化合物的所有互变异构形式。本文这些化合物的所有这些异构体明确地包括于本发明中。本文描述的化合物的所有的晶型和同质多形体明确地包括于本发明中。还包括了含有本发明化合物的萃取物和馏分。术语异构体旨在包括非对映体、对映体、区域异构体、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等。对于含有一个或多个立体中心的化合物，例如手性化合物，本发明的方法可以使用对映体富集的化合物、外消旋体或非对映体的混合物来实施。优选的对映体富集的化合物具有50％或更多的对映体过量，更优选地化合物具有60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％或更多的对映体过量。在优选的实施方案中，只有一个本发明的手性化合物的对映体或非对映体被施用到细胞或者受试者。药物组合物在一方面，本发明提供了包含本文任意化学式的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一实施方案，本发明提供了还包含其他治疗剂的药物组合物。在另一实施方案，其他治疗剂为抗癌剂、抗真菌剂、心血管类药剂、抗炎剂、化疗剂、抗血管生成剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、代谢疾病药剂、眼科疾病药剂、中枢神经系统(CNS)疾病药剂、泌尿系疾病药剂、或胃肠道疾病药剂。在一个方面，本发明提供了试剂盒，该试剂盒包括单位剂型的有效量的本文任意化学式的化合物以及用于对患有或易感于金属酶介导疾病或病症的受试者施用化合物的说明，金属酶介导疾病或病症包括癌症、实体瘤、心血管疾病、炎性疾病、传染疾病。在其他实施方案中，疾病、病症或其症状为代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、泌尿系疾病、或胃肠道疾病。术语“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的载体”意为包含用相对无毒的酸或碱制得的活性化合物的盐，其取决于构建在本文描述的化合物上的具体取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过将中性形式的化合物和足够量的所需碱接触获得碱加成盐，该碱或是纯的或是在适当的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐、或类似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将中性形式的化合物和足够量的所需酸接触获得酸加成盐，该酸或是纯的或是在适当的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐，以及衍生自相对无毒的有机酸例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐，和有机酸例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge等人，JournalofPharmaceuticalScience66：1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有碱性官能团和酸性官能团二者，这使得化合物能够转变成碱加成盐或酸加成盐。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载体适用于本发明。化合物的中性形式可以通过将该盐和碱或酸接触并用常规方法分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐的形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但是该盐和化合物的母体形式对于本发明的目的是相当的。除了盐的形式，本发明提供了前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药为在生理学条件下容易进行化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，前药可以通过体外环境下的化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，当前药和适当的酶或化学试剂置于透皮贴剂贮库中时，前药可以缓慢地转化为本发明的化合物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及包括水合形式的溶剂化形式存在。一般来说，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并旨在包括于本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定型形式存在。一般来说，所有物理形式对于本发明所预期的用途是等同的，并旨在包括于本发明的范围之内。本发明还提供了含有有效量的本文描述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，化合物通过使用药学上可接受的剂型投药于受试者，例如，在向受试者给药药学上可接受的剂型之后，该药学上可接受的剂型可向受试者提供化合物的持续释放至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周。本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平和给药时序可以不同，以获得对于特定患者、组合物和给药方式可有效实现期望疗效的活性成分的量，而不对患者产生毒性(或不可接受的毒性)。在使用时，根据本发明的至少一种化合物在药学载体中以药学上有效量经静脉、肌内、皮下、或侧脑室注射或通过口服给药或局部施用给药到需要其的受试者。根据本发明，本发明的化合物可单独给药或连同另一不同的治疗剂给药。“连同”是指一起，基本上同时或连续。在一个实施方案，本发明的化合物被急性给药。因此，本发明的化合物可以在例如约1天至约1周的短疗程中被给药。在另一实施方案，本发明的化合物可在较长一段时间例如取决于治疗情况约一周至几个月给药以改善慢性病症。本文使用的“药学上有效量”指在合理的医学判断范围内，本发明化合物的量足够高以明显积极地改善治疗情况，并足够低以避免严重的副作用(以合理的效益/风险比)。本发明化合物药学上有效量会根据要达到的具体目标、待治疗患者的年龄和身体情况、潜在疾病的严重程度、治疗持续时间、同时治疗的性质以及具体使用的化合物而不同。例如，本发明化合物给药于儿童或婴儿的治疗有效量会根据合理的医疗判断成比例地减少。因此，本发明化合物的有效量是会提供所需效果的最小量。本发明确定的实际优势为该化合物可以以方便的方式给药，例如经静脉、肌内、皮下、口服或侧脑室注射途径或通过局部施用，例如乳膏或凝胶剂。取决于给药途径，含有本发明化合物的活性成分可能需要被包衣在材料中以使该化合物免受酶、酸和其他使化合物失活的自然条件的作用。为了使本发明化合物通过非肠胃外给药而施用，该化合物可以由材料包衣或与材料一起给药以避免失活。该化合物可以不经肠道或腹腔内而给药。还可以例如在甘油、液体聚乙二醇及其混合物以及油中制备分散剂。可作为药学载体使用的物质的一些实例为糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液；脱脂奶粉；以及其它用于药物制剂的非毒性相容物质，如维生素C、雌激素和紫锥花。还可以存在润湿剂和润滑油如月桂基磺酸钠，以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。增溶剂包括例如Cremaphore和β-环糊精也可以用于本文的药物组合物中。含有当前公开的主题的活性化合物(或其前药)的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、粒化、糖衣丸制备研磨、乳化、封装、包封或冻干工艺而制造。可以通过常规方法使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或促进活性化合物加工成药学上可用的制剂的助剂配制该组合物。当前公开的主题的药物组合物可以采取适用于几乎任意给药方式的形式，包括例如局部、眼、口部、口腔、全身、鼻、注射、经皮肤、直肠、阴道等，或适于通过吸入或吹入的形式。对于局部给药，活性化合物或前药可以被配制为溶液、凝胶剂、软膏剂、乳膏、混悬剂等。全身制剂包括设计用于通过注射例如皮下注射、静脉注射、肌内注射、鞘内注射或腹膜内注射给药的那些，以及设计为经皮、经粘膜、口服或肺部给药的那些。有用的可注射制剂包括在水相或油相介质中活性化合物的无菌混悬剂、溶液或乳剂。该组合物还可以含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。注射用制剂可以以单位剂量的形式(例如以安瓿或以多剂量容器的形式)呈现，并可以含有额外的防腐剂。或者，使用前，可注射制剂可以以散剂形式提供，用于与适当的介质冲调，适当的介质包括但不限于无菌无热原质的水、缓冲液、葡萄糖溶液等。为此，活性化合物可通过任意本领域已知技术如冻干法而干燥，并在使用前冲调。对于经黏膜给药，在制剂中使用适合于待渗透的屏障物的渗透液。这些渗透液在本领域中是已知的。对于口服给药，药物组合物可以采用例如锭剂、片剂、或胶囊的形式，其通过常规方法使用药学可接受的赋形剂如粘合剂(例如，预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；分散剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)来制备。可使用例如糖类或肠溶性包衣通过本领域熟知的方法包衣片剂。用于口服给药的液体制剂可以采用例如酏剂、溶液、糖浆剂或混悬液的形式，或者在使用之前它们可以呈现为适合与水或其他适当的介质冲调的干燥产品。这种液体制剂可以通过常规方法使用如下药学上可接受的添加剂制备：例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载剂(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；防腐剂(例如甲基对羟基苯甲酸酯或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)。视情况该制剂还可包含缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。众所周知，用于口服给药的制剂可以适当地配制为对活性化合物或前药提供控释。对于口腔含服给药，该组合物可以是以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。对于直肠和阴道的给药途径，活性化合物可以被配制为含有常规栓剂基质例如可可油或其他甘油酯的溶液(用于保留灌肠)、栓剂或软膏剂。对于鼻腔给药或通过吸入或吹入给药，使用适当的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其它合适气体，活性化合物或前药可以方便地以气雾喷雾的形式从加压包或喷雾器中释放。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过设置阀以释放计量的量来确定。在吸入器或吹入器中使用的胶囊和筒(例如由明胶组成的胶囊和筒)可以被配制为含有该化合物和适当的散剂基质如乳糖或淀粉的散剂混合物。适用于使用商购的喷鼻剂装置进行鼻腔给药的水性混悬制剂的具体实例包括以下成分：活性化合物或前药(0.5mg/ml至20mg/ml)；苯扎氯铵(0.1mg/ml至0.2mg/mL)；聚山梨醇酯80(80；0.5mg/ml至5mg/ml)；羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(1mg/ml至15mg/ml)；苯乙醇(1mg/ml至4mg/ml)；右旋糖(20mg/ml至50mg/ml)。最终的混悬剂的pH可调整至约pH5至pH7，通常的pH为约pH5.5。为了持久输送，活性化合物或前药可以被配制为药性持久的制剂用于通过皮下注射或肌肉注射给药。活性成分可以与适当的聚合物材料或疏水性材料(例如在可接受的油中作为乳剂)或离子交换树脂一起配制，或配制为微溶的衍生物例如微溶的盐。或者，可以使用制造为缓慢释放活性化合物用于经皮吸收的吸片或贴剂的透皮输送体系。为此，渗透促进剂可以用于促进活性化合物的透皮渗透。例如在美国专利第5407713号、美国专利第5352456号、美国专利第5332213号、美国专利第5336168号、美国专利第5290561号、美国专利第5254346号、美国专利第5164189号、美国专利第5163899号、美国专利第5088977号、美国专利第5087240号、美国专利第5008110号、美国专利第4921475中描述了适当的透皮贴剂，其各自以其整体通过引用并入本文。或者，可以采用其他的药物输送体系。脂质体和乳剂是可以用于输送活性化合物或前药的输送介质的熟知实例。还可以采用某些有机溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)。如果需要，该药物组合物可以存在于可以包含含有活性化合物的一种或多种单位剂型的包装或分配器装置中。例如，包装可以包括金属或塑料薄膜，例如泡包装。包装或分配器装置可以附带给药说明。目前本发明公开的主题的活性化合物或前药或其组合物一般会以有效量使用以达到的预期效果，例如以治疗或预防被治疗的具体疾病的有效量使用。该化合物可以被治疗性地给药以达成治疗效果，或预防性地给药以达成预防效果。治疗效果是指被治疗的潜在疾病的根除或改善，和/或与潜在疾病相关的一种或多种症状的根除或改善，以使得患者报告了在感觉或健康状况上的改善，尽管该患者可能仍然患有该潜在疾病。例如，化合物给药于患有过敏症的患者，不仅在潜在的过敏反应被根除或改善时，而且在患者报告了与暴露于过敏原之后的过敏症相关的症状的严重程度或持续时间降低时，都提供了治疗效果。在另一实例中，在哮喘情况下的治疗效果包括哮喘发作之后呼吸的改善，或者在哮喘发作的严重程度或频率的降低。治疗效果还包括停止或减缓疾病进展，不论是否实现改善。对于预防性给药，该化合物可以被给药于具有发展为患有前述疾病之一风险的患者。如适当的医疗专业人员或团体所定义的，具有发展为患有疾病风险的患者可以为具有使患者置身于风险患者指定组的特征的患者。具有风险的患者还可以为通常或经常处于潜在疾病会发展的状态，该潜在疾病可以通过给药根据本发明的金属酶抑制剂进行治疗。换言之，具有风险的患者为通常或经常暴露于引起疾病或病症的条件下，或者可能在有限时间内严重地暴露的患者。或者，可以应用预防性给药以避免确诊为具有潜在疾病的患者的症状发作。给药的化合物的量将取决于多种因素，包括例如正在治疗的具体适应症、给药方式、所期望的效果是预防性的还是治疗性的、正在治疗适应症的严重程度以及患者的年龄和体重、具体化合物的生物利用度等。有效剂量的确定完全在本领域技术人员的能力范围之内。有效剂量可由体外试验初步评估。例如，用于动物的初始剂量可以配制成实现在体外试验中测量的活性化合物的循环血液或血清浓度达到或高于具体化合物的IC50，体外试验例如体外真菌MIC或MFC和实施例部分描述的其他体外试验。考虑到具体化合物的生物利用度而计算剂量以达成这种循环血液或血清浓度在本领域技术人员的能力范围之内。作为指导，参见Fingl&Woodbury，在Goodman与Gilman编写的ThePharmaceuticalBasisofTherapeutics中的“GeneralPrinciples”，第1章，第1-46页，最新版，PagamononPress，以及其中引用的参考文献，其通过引用并入本文。初始剂量还可以由体内数据评估，如动物模型。用于测试化合物治疗或预防上述多种疾病的效果的动物模型是本领域所熟知的。除其他因素之外，取决于的化合物的活性、其生物利用度、给药方式和以上讨论的各种因素，剂量一般为约0.0001或0.001或0.01毫克/千克/天至约100毫克/千克/天，也可以为更高或更低。可以单独调整剂量和间隔以提供足以维持治疗效果或预防效果的该化合物的血浆水平。在局部给药或选择性摄取的情况下，例如局部外部给药，活性化合物的有效局部浓度不能够与血浆浓度相关。无需过度试验，技术人员将能够优化有效局部剂量。除其他方面之外，取决于被治疗的适应症和处方医师的判断，化合物可以每天给药一次，每天几次或若干次，或者甚至每天多次。优选地，该化合物会提供治疗性的或预防性的效果而不引起大量的毒性。可以使用标准药学程序测定化合物的毒性。毒性和治疗效果(或预防效果)的剂量比为治疗指数。表现出高治疗指数的化合物是优选的。本文变体的任意定义中的化学基团列表的列举包括作为任意单个基团或者所列基团的组合的变体的定义。对于本文变体的实施方案的列举包括作为任意单个实施方案或与任意其他实施方案或其中一部分的组合的该实施方案。本文实施方案的列举包括作为任意单个实施方案或与任意其他实施方案或其中一部分的组合的该实施方案。本发明的另一目的是如本文所描述的化合物(例如本文任意化学式的化合物)在制造用于治疗金属酶介导的病症或疾病的药剂中的用途。本发明的另一目的是如本文所描述的化合物(例如本文任意化学式的化合物)用于治疗金属酶介导的病症或疾病的用途。本发明的另一目的是如本文所描述的化合物(例如本文任意化学式的化合物)在制造用于治疗或预防农业或土地生产中金属酶介导病症或疾病的农用组合物中的用途。农业应用本文的化合物和组合物可以用于调节植物上的微生物中金属酶活性的方法，包括将本文的化合物(或组合物)与植物(例如种子、秧苗、草、杂草、谷物)接触。通过将本文的化合物和组合物给药(例如接触、涂敷、喷洒、雾化、撒粉等)于受试植物、土地或其他农用领域，其可以用于治疗植物、土地或其他农用领域(例如作为除草剂、杀虫剂、生长调节剂等)。该给药可以在出苗前或出苗后。该给药可以作为治疗方案或预防方案。实施例现在将通过使用并非解释为限定的具体实施例说明本发明。一般实验程序本文方案中，结构中变量的定义与本文描述的化学式中相应位置的那些变量的定义相当。1或1a的合成公开了制备对映体化合物1或1a的方法。使用以下所示的例示的合成法(方案1-4)实现1或1a的合成。前体酮3-Br的制备以2，5-二溴吡啶和2-溴二氟乙酸乙酯反应以制备酯2-Br开始。该酯可以与吗啉反应以提供吗啉酰胺2b-Br，然后芳基化以得到酮3-Br。或者，如方案1所示，酮3-Br可由酯2-Br直接提供。方案1.酮3-Br的合成以方案1中描述的类似方式，可以从相应的经取代的2-溴-吡啶开始制备酮3(方案2)，相应的经取代的2-溴-吡啶可以根据本领域已知的和包含于本文引用的参考文献中的合成转化而制备。方案2.酮3的合成R1＝卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。或者，根据方案3，使用氨基醇±4b或±1-6可以制备化合物1(或1a、1的对映体、或其混合物)。在碱(例如叔丁醇钾)的存在下，在适当的溶剂或溶剂混合物(例如，DMSO或THF)中，通过将酮3和1-4与三甲基碘化亚砜(TMSI)反应可以制备环氧化物4和5。同样，如方案3所示，在适当的溶剂体系(例如有机含水溶剂混合物)中，在过渡金属催化剂(例如(dppf)PdCl2；dppf＝1，1’-(二苯基膦基)二茂铁)的存在下，和碱(例如，KHCO3、K2CO3、Cs2CO3或Na2CO3等)存在下，通过与4，4，5，5-四甲基-2-(4-(2，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硼戊环(或对应的烷基硼酸盐/酯或硼酸等)交叉偶联，任意吡啶化合物3、4、±4b、4b或6可以转化为相应的4-CF3CH2O-Ph类似物(例如，1-4、5、±1-6、1-6*、或1、或其相应的对映体、或其混合物)。然后在适当的溶剂(例如，MeOH、EtOH、或水)中使用氨，经由氨介导的环氧开环，环氧化物4和5可以转化为氨基醇±4b和±1-6。然后在适当的溶剂中(例如，乙腈、异丙醇、EtOH或其混合物，或任何这些与水或MeOH的混合物；优选乙腈或乙腈和MeOH或异丙醇的混合物，如90：10、85：15，或80：20的混合物)，通过暴露于手性酸(例如，酒石酸、二苯甲酰酒石酸或二对甲苯酰酒石酸等)，外消旋的氨基醇±4b和±1-6可以被对映体富集以提供化合物4b(或4c、4b的对映体、或其混合物)或1-6*(或1-7*、1-6*的对映体、或其混合物)。在乙酸中三甲基原甲酸酯和乙酸钠的存在下，用TMS-叠氮化物的后续处理会获得化合物6(或6a、6的对映体、或其混合物)或1(或1a、1的对映体、或其混合物)(美国专利第4426531号)。方案3.通过TMSI环氧化法的1或1a的合成R1＝卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。如方案4所示，由本文提出的任意方法制备的化合物1(或1a、1的对映体、或其混合物)可以被转化为式IX的磺酸盐(或IXa、IX的对映体、或其混合物)。这可通过以下步骤完成：a)合并化合物1(或1a、1的对映体、或其混合物)、结晶溶剂或结晶溶剂混合物(例如，EtOAc、iPrOAc、EtOH、MeOH、或乙腈、或其组合)、磺酸(例如，Z＝Ph、对甲苯基、Me或Et)，b)用适当的结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物(例如，戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、或甲苯、或其组合)稀释该混合物，c)过滤该混合物以获得式IX的磺酸盐(或IXa、IX的对映体、或其混合物)。方案4.化合物1或1a的磺酸盐的合成以下描述用于评估以下所示的实施例和中间体的HPLC纯度的HPLC方法：柱：WatersXBridgeShieldRP18，4.6×150mm，3.5μm流动相：A＝0.05％TFA/H2O，B＝0.05％TFA/ACN自动进样器冲洗：1:1ACN/H2O稀释剂：1:1ACN/H2O流速：1.0毫升/分钟温度：45℃检测器：UV275nm泵参数：步骤时间段AB曲线00.580.020.00115.060.040.01210.015.085.0135.00.0100.0142.00.0100.0058.080.020.00实施例12-(5-溴吡啶-2-基)-2，2-二氟乙酸乙酯(2-Br)的制备在干净的多口圆底烧瓶中，在20℃至35℃下，将铜粉(274.7g，2.05当量)悬浮于二甲基亚砜(3.5L，7体积)中。在20℃至25℃下，将二氟溴乙酸乙酯(449g，1.05当量)缓慢加入到反应混合物中并搅拌1小时至2小时。将2，5-二溴吡啶(500g，1当量)加入到反应混合物中，将温度升高至35℃至40℃。将反应混合物维持该温度18小时至24小时，通过GC监测反应进程。反应结束后，在20℃至35℃下，将乙酸乙酯(7L，14体积)加入到反应混合物，持续搅拌60至90分钟。通过硅藻土床(100g；0.2倍硅藻土和1L；2体积乙酸乙酯)过滤反应混合物。使用乙酸乙酯(6L，12体积)洗涤反应器，通过硅藻土床过滤洗液。最后用乙酸乙酯(1L，2体积)洗涤硅藻土床，合并所有的过滤母液。将合并的乙酸乙酯溶液冷却至8℃至10℃，在15℃以下用缓冲溶液(5L，10体积)洗涤(注意：缓冲溶液的加入是自然放热的。需要可控地加入缓冲溶液以维持反应混合物的温度低于15℃)。用缓冲溶液(7.5L；3×5体积)再次洗涤乙酸乙酯层直至水层保持无色。用1:1的10重量/重量％的氯化钠水溶液和缓冲溶液(2.5L；5体积)洗涤有机层。然后将有机层转移至干燥反应器中，减压蒸馏乙酸乙酯以获得2-Br粗产物。通过高真空分馏纯化2-Br粗产物，合并含有纯度大于93％(与不高于2％的二烷基化物和低于0.5％的原料)的2-Br的蒸馏馏分以提供2-Br。蒸馏后的收率：47.7％，由GC测定的纯度>93％(浅黄色液体)。通过对不纯馏分再蒸瘤获得另外10％的收率，这使得总收率为约55％至60％。1HNMR：关于TMS的δ值(DMSO-d6；400MHz)：8.85(1H，d，1.6Hz)，8.34(1H，dd，J＝2.0Hz，6.8Hz)，7.83(1H，d，J＝6.8Hz)，4.33(2H，q，J＝6.0Hz)，1.22(3H，t，J＝6.0Hz)。13CNMR：162.22(t，-C＝O)，150.40(Ar-C-)，149.35(t，Ar-C)，140.52(Ar-C)，123.01(Ar-C)，122.07(Ar-C)，111.80(t，-CF2)，63.23(-OCH2-)，13.45(-CH2CH3)。实施例22-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟乙酮(3-Br)的制备A.一步法在20℃至35℃下，将1-溴-2，4-二氟苯(268.7g；1.3当量)溶于甲基叔丁基醚(MTBE，3.78L，12.6体积)，使用丙酮/干冰浴将反应混合物冷却至-70℃至-65℃。然后维持反应温度低于-65℃，将正丁基锂(689mL，1.3当量；2.5M)加入到反应混合物中(注意：需要将正丁基锂可控地加入到反应混合物中以维持反应温度低于-65℃)。将反应混合物维持在该温度下30至45分钟后，在低于-65℃下，将溶于MTBE(900mL，3体积)的2-Br(300g，1当量)加入到反应混合物中。在该温度下继续搅拌反应混合物60至90分钟，通过GC监测反应进程。在低于-65℃下，通过缓慢加入20重量/重量％的氯化铵溶液(750mL，2.5体积)而淬灭反应。将反应混合物逐渐升温到20℃至35℃，加入额外量的20重量/重量％的氯化铵溶液(750mL，2.5体积)。分离水层，用10重量/重量％碳酸氢钠溶液(600mL，2体积)并随后用5％氯化钠(600mL，2体积)洗涤有机层。用硫酸钠(60g；0.2倍重量/重量)干燥有机层，过滤并用MTBE(300mL，1体积)洗涤硫酸钠。有机层连同洗液一起在低于45℃下减压蒸馏直至接受容器中不再有溶剂收集。将蒸馏温度升高至55℃至60℃，维持真空3至4小时，冷却至20℃至35℃以提供275g(73.6％的收率，由HPLC测定的纯度为72.71％)浅黄色液体的3-Br。1HNMR：关于TMS的δ值(DMSO-d6；400MHz)：8.63(1H，d，1.6Hz，Ar-H)，8.07–8.01(2H，m，2×Ar-H)，7.72(1H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.07–6.82(1H，m，Ar-H)，6.81–6.80(1H，m，Ar-H)。13CNMR：185.60(t，-C＝O)，166.42(dd，Ar-C-)，162.24(dd，Ar-C)，150.80(Ar-C)，150.35(Ar-C)，140.02(Ar-C)，133.82(Ar-C)，123.06(Ar-C)，1122.33(Ar-C)，118.44(Ar-C)，114.07(-CF2-)，122.07(Ar-C)，105.09(Ar-C)。B.经由2b-Br的两步法将2-Br(147.0g)溶于正庚烷(1.21L)中，并转移至5L的配置有顶置搅拌器、热电偶、冷凝器和加料漏斗的反应器中。加入吗啉(202ml)。加热溶液至60℃并过夜搅拌。HPLC分析反应完成(0.2％的2-Br；94.7％的2b-Br)。将反应冷却至室温，并加入1.21L的MTBE。将溶液冷却至约4℃，并缓慢加入30％的柠檬酸(563ml)淬灭反应以维持内部温度<15℃。搅拌一小时之后分层并将各层分离(水的pH＝5)。用30％的柠檬酸(322ml)和9％的NaHCO3(322ml，分离之后水的pH7+)洗涤有机层。有机层在旋转蒸发仪(注1)中浓缩至454g(一些沉淀物立即出现并在浓缩期间增加)。在室温下搅拌之后，过滤悬浮液并使用正庚烷(200ml)洗涤滤饼。室温下在真空烘箱中干燥固体以得到129.2g(77％)致密粉末。由HPLC测定的纯度为96.5％。向配置有置顶搅拌器、冷凝器和加料漏斗的1L烧瓶中加入镁屑(14.65g)，THF(580ml)和1-溴-2，4-二氟苯(30.2g，0.39当量)。搅拌混合物直至反应开始，自发热使得反应温度为44℃。在内部温度为35℃至40℃下，将剩余的1-溴-2，4-二氟苯(86.1g，1.11当量)在约30分钟内加入，同时使用冷水浴控制温度。将反应搅拌2小时缓慢降至室温。并将深黄色溶液进一步冷却至12℃。在格氏试剂形成期间，将吗啉酰胺2b-Br(129.0g)和THF(645ml)进料至配置有置顶搅拌器、热电偶和加料漏斗的具有夹套的2L烧瓶中。在室温下搅拌混合物直至固体溶解，然后将溶液冷却至-8.7℃。在-5℃至0℃的温度下，用约30分钟通过加料漏斗加入格氏试剂溶液。在0℃下搅拌反应1小时，由HPLC测定终点。将反应混合物冷却至-5℃，并在≤10℃下用1小时通过加入2N的HCl而终止反应。搅拌混合物0.5小时，然后使其分层，并将各层分离。用MTBE(280ml)萃取水层。用9％的NaHCO3(263g)和20％的NaCl(258ml)洗涤合并的有机层。在旋转蒸发仪浓缩有机层，用THF冲洗以将所有溶液转移至蒸馏烧瓶。加入另外的THF(100ml)和甲苯(3×100ml)，蒸馏以去除产品中残留的水。在真空下干燥之后，残留物为159.8g深褐色蜡状固体(＞理论值)。由HPLC测定的纯度为约93％。格氏试剂形成/偶联反应2：将镁(0.022kg，0.903摩尔)、l-溴-2，4-二氟苯(0.027kg，0.14摩尔)和四氢呋喃(THF)(1.4L)进料至配有氮气进口/出口、0.25L滴液漏斗、温度探头和回流冷凝器的2L反应器中。在22℃下搅拌约40分钟之后，反应开始并能够达到35℃。实施冷却，在35℃至40℃下，用半小时加入另外的l-溴-2，4-二氟苯(0.153kg，0.79摩尔)。加入完成时，在35℃至40℃下进一步搅拌反应1小时，然后用1小时将格氏试剂溶液冷却至20℃至25℃。在1小时冷却期间，2b-Br(0.2kg，0.62摩尔)和THF(0.8L)进料至配有氮气进口/出口、0.5L滴液漏斗、温度探头和回流冷凝器的5L反应器中，在15℃至20℃下搅拌以得到溶液，然后冷却至-5℃至0℃。在-3℃至2℃下，用50分钟将格氏试剂加入至吗啉酰胺的THF溶液中，溶液在约0℃下搅拌1小时。对反应混合物的样品进行GC分析。1ml样品在2M盐酸溶液(5ml)中淬灭并用MTBE(2ml)萃取。将有机层进行分析，其显示0.76％的吗啉酰胺残留。在低于10℃下，用0.75小时通过添加2M盐酸溶液(1L)而终止反应，进一步搅拌0.5小时。终止搅拌并使得相分离。去除下层的水相并用叔丁基甲基醚(MTBE)(0.4L)萃取。用饱和碳酸氢钠溶液(0.4L)和饱和氯化钠溶液(0.4L)洗涤合并的有机层。在低于50℃的真空下蒸发溶剂，并与部分甲苯(0.2L)共蒸馏直至由KarlFischer(KF)分析测定的水含量小于0.1％。将甲苯(0.37L)和正庚烷(0.37L)连同SilicaFlashP60(40至63微米)(0.11kg)一起加入到残留物中，反应物在20℃至25℃下搅拌1小时。将反应物过滤并用甲苯/正庚烷(1:1)(2L)洗涤。在<50℃下蒸发溶剂，溶剂被换为THF以提供约36重量％的3-Br溶液。蒸发之前甲苯/正庚烷溶液样品的重量分析显示为0.21kg(98.5％)的质量收率。该物质的GC分析为95.34％，得到93.9％的不含溶剂的(contained)收率。经蒸发的样品的GC(AUC)分析为94.5％，HPLC(AUC)分析的纯度为97.1％。实施例35-溴-2-((2-(2，4-二氟苯基)氧化乙烯-2-基)二氟甲基)吡啶(4-Br)的制备在20℃至35℃下，将碘代三甲基氧化硫(TMSI，37.93g；1.2当量)加入二甲基亚砜(300mL，5体积)和四氢呋喃(500mL，10体积)的混合物中(观察到浅黄色悬浮液)。然后将叔丁醇钾的THF溶液(172.5mL，1.2当量)加入到反应混合物中，在20℃至35℃下搅拌60至90分钟获得澄清溶液。然后将反应混合物冷却至0℃至5℃，维持反应混合物的温度低于15℃，加入3-Br(50g，1当量)的四氢呋喃(150mL，3体积)溶液。通过GC监测反应进程。在0℃至15℃下，通过加入1M盐酸(500mL，10体积)淬灭反应，以使反应混合物的pH小于3。将反应混合物维持在该温度下10至15分钟，然后加入10％的碳酸氢钠溶液(300mL，6体积)使溶液的pH大于7。将反应混合物维持在10℃至15℃下15分钟之后，用MTBE(770mL，13.5体积)稀释反应混合物，并使反应混合物升至20℃至30℃。分离有机层，用水(100mL，2体积)和随后用10％氯化钠(200mL，4体积)洗涤两次。用无水硫酸钠(12.5g；0.25重量/重量)干燥有机层，过滤并用MTBE(100mL，2体积)洗涤硫酸钠。将滤液和洗液合并，在低于45℃下减压蒸馏溶剂以提供35g(收率为88％，由GC测定的纯度为>60％)的4-Br粗产物。将4-Br粗产物溶于MTBE，吸附在硅胶上，使用含5％至10％乙酸乙酯的庚烷作为流动相，通过硅胶柱层析纯化。合并含有4-Br的馏分，蒸馏溶剂以提供相对纯的4-Br。在室温下通过在含5％乙酸乙酯的庚烷溶液(4体积)中浆化而进一步纯化4-Br。然后在低于40℃下，减压蒸馏纯净的4-Br化合物，得到15g(收率37％，>95％)的浅棕色固体4-Br。1HNMR：关于TMS的δ值(DMSO-d6；400MHz)：8.82(1H，d，J＝1.6Hz，Ar-H)，8.21(1H，dd，J＝6.8Hz，1.6Hz，Ar-H)，7.50(1H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.43–7.38(1H，m，Ar-H)，7.27–7.23(1H，m，Ar-H)，7.11–7.07(1H，m，Ar-H)，3.39(1H，d，J＝3.6Hz，-OCHAHB-)，3.14(1H，d，J＝2.0Hz，-OCHAHB-)。13CNMR：163.87-159.78(dd，2×Ar-C-)，150.19(Ar-C)，149.45(t，Ar-C)，140.14(Ar-C)，132.80(Ar-C)，123.18(Ar-C)，122.50(Ar-C)，117.41(t，-CF2-)，116.71(Ar-C)，111.58(Ar-C)，104.04(t，Ar-C)，57.03(-C-O-CH2-)，49.57(-CH2-O-)。第二实例在氮气条件下，将叔丁醇钾(0.061kg，0.54摩尔；1.05当量)、三甲基碘化亚砜(0.125kg，0.566摩尔；1.1当量)、THF(1.56L)和二甲基亚砜(DMSO)(1.03L)加料至配有氮气进口/出口、温度探头和滴液漏斗的5L反应器。混合物在约20℃下搅拌1小时(在约0.25小时后获得溶液)，然后冷却至0℃。在0℃至2℃下，用1小时加入3-Br的THF溶液(0.18kg，0.53kg溶液含0.515摩尔；溶液的GC分析33.6％)，并在该温度下进一步搅拌1小时。取样反应混合物的样品用于GC分析，其显示>99.5％的原料的转化率。在0℃至5℃下，通过添加1M盐酸溶液(0.29L)并进一步持续搅拌0.5小时而淬灭反应。终止搅拌并使得相分离。下层的水相用MTBE(0.58L)萃取，合并的有机相用10％的硫代硫酸钠水溶液(0.33kg)、饱和碳酸氢钠水溶液(0.58L)和饱和氯化钠溶液(0.58L)洗涤。溶液的重量分析显示了4-Br的量化质量收率。GC(AUC)分析为89.1％，HPLC(AUC)为81.5％。在低于50℃的真空下蒸发溶剂，通过加入1.4kg甲醇将溶剂替换为甲醇。在低于50℃的真空下实施进一步蒸发，得到在下一反应中使用的固体残留物(0.189kg)。实施例43-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟丙-2-醇(±4b-Br)的制备在10℃至20℃下，将4-Br(200g，1当量)加入到高压釜中的甲醇氨(8.0L；40体积；氨含量：15–20％重量/体积)中。在密封条件下，将反应混合物逐渐加热到60℃至65℃以及3至4kg/cm2，维持10至12小时。通过GC监测反应进程。反应结束之后，将反应混合物冷却至20℃至30℃并逐渐释放压力。在低于50℃下减压蒸馏溶剂，获得的粗产物与甲醇(2×600mL，6体积)共沸，随后与异丙醇(600mL，2体积)共沸，得到203g的±4b-Br(收率96.98％，由HPLC测定的纯度：94.04％)。第二实例将4-Br固体(0.18kg，0.493摩尔)和甲醇(1.4kg)进料至配有氮气进口/出口、温度探头和冷凝器的5L反应器中。在20℃至25℃下加入浓氨水(1.62kg)，将反应缓慢加热至40℃至45℃(排出氨气)。在加热期间反应混合物形成溶液。溶液进一步加热18小时，之后将样品进行HPLC分析，其显示了原料的转化率。将反应混合物浓缩至大约5容积，并加入MTBE(1.3L)。加入20％碳酸钾(0.14kg)的水溶液(溶液pH为11.5至12)，相分离。用饱和氯化钠溶液(0.29L)洗涤上层的有机层。MTBE溶液(1.09kg)的重量分析显示了0.186kg的含油状物±4b-Br。油状物的HPLC(AUC)分析的纯度为79.5％，HPLC(重量/重量)分析的纯度为82.3％。实施例53-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟丙-2-醇(4b-Br或2c-Br)的制备将氨基醇±4b-Br(150g，1当量)溶于异丙醇/乙腈混合物(1.5L，比例8：2，10体积)，在20℃至30℃下，将二对甲苯酰基-L-酒石酸(L-DPTTA)(84.05g，0.55当量)加入反应器。将反应混合物加热至45℃至50℃，维持1至1.5小时(注意：反应混合物变得澄清，然后变为多相的)。将反应混合物逐渐冷却至20℃至30℃并搅拌16至18小时。拆分过程通过手性HPLC分析监测。拆分结束之后，将反应混合物缓慢冷却至20℃至35℃。过滤反应混合物，用乙腈和异丙醇的混合物(8：2的混合物，300mL，2体积)洗涤滤渣，干燥以提供75g的L-DPTTA盐(光学纯度为95.37％)。通过在45℃至50℃下将该盐悬浮于乙腈/异丙醇(8：2的混合物，750mL，5体积)24至48小时而手性富集获得的L-DPTTA盐。通过手性HPLC监测手性富集；将溶液逐渐冷却至20℃至25℃，用异丙醇/乙腈的混合物(8：2的混合物；1体积)过滤并洗涤。重复该纯化过程，过滤之后获得的盐的光学纯度大于96％。在35℃至40℃下减压干燥经过滤的化合物，得到62g对映体富集的类白色固体L-DPPTA盐，光学纯度为97.12％。在20℃至30℃下，将对映体富集的L-DPTTA盐(50g，1当量)溶于甲醇(150mL，3体积)中，在20℃至30℃下，在搅拌下缓慢加入碳酸钾溶液(150mL水中含18.05g的K2CO3)。将反应混合物维持该温度2至3小时(溶液的pH维持在9)。通过加料漏斗将水(600mL，12体积)加入到反应混合物，并在20℃至30℃下搅拌反应混合物2至3小时。过滤固体，用水(150mL，3体积)冲洗，并在40℃至45℃下真空干燥，得到26.5g化学纯度为99.54％，光学纯度为99.28％的类白色固体氨基醇4b-Br或4c-Br。(手性氨基醇的水含量低于0.10％重量/重量)。1HNMR：关于TMS的δ值(DMSO-d6；400MHz)：8.68(1H，d，J＝2.0Hz，Ar-H)，8.16(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，Ar-H)，7.49–7.43(1H，m，Ar-H)，7.40(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.16–7.11(1H，m，Ar-H)，7.11–6.99(1H，m，Ar-H)，3.39–3.36(1H，m，-OCHAHB-)，3.25–3.22(1H，m，-OCHAHB-)。13CNMR：163.87-158.52(dd，2×Ar-C-)，150.88(Ar-C)，149.16(Ar-C)，139.21(Ar-C)，132.39(Ar-C)，124.49(Ar-C)，122.17(Ar-C)，121.87(d，Ar-C)，119.91(t，-CF2-)，110.68(Ar-C)，103.97(t，Ar-C)，77.41(t，-C-OH)，44.17(-CH2-NH2)。第二实例二对甲苯基-L-酒石酸(0.069kg，0.178ml；0.3当量)在氮气条件下加料至配有氮气进口/出口的5L反应器。加入±4b-Br的IPA溶液(1.718kg；含0.225kg质量的±4b-Br，0.59摩尔；1当量)，然后加入乙腈(0.35kg)。反应混合物在约20℃下搅拌，获得溶液。将反应加热至50℃至55℃(目标52℃)，在该温度下搅拌4小时，在这期间获得沉淀。通过样品的热过滤对反应过程中的手性HPLC样品取样，用IPA/乙腈(4:1)洗涤。其显示出>99％的手性纯度。使反应冷却并在20℃至25℃下搅拌16小时。对第二样品进行手性HPLC分析，其纯度为99.5％。过滤反应混合物并用IPA/乙腈(4：1)(0.84L)的混合物洗涤。在50℃的真空下干燥获得的固体，得带白色固体4b-Br半L-DTTA盐(0.113kg)。重量收率为33.2％，期望的异构体的重量收率为66.35％。手性HPLC下的纯度为99.6％，非手性HPLC下的纯度为99.7％。实施例61-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(1-6*-Br或1-7*-Br)的制备在25℃至35℃下，将4b-Br或4c-Br(20.0g，1当量)加入到乙酸(50mL，2.5体积)中，然后加入无水乙酸钠(4.32g，1当量)、原甲酸三甲酯(15.08g，2.7当量)。在该温度下搅拌混合物15至20分钟，将叠氮基三甲基硅烷(12.74g，2.1当量)加入到反应混合物中(冷却水通过冷凝器循环以降低叠氮基三甲基硅烷通过蒸发方式从反应混合物的损失)。然后将反应混合物加热至70℃至75℃并维持在该温度2至3小时。由HPLC监测反应进程。反应结束后，立即将反应混合物冷却至25℃至35℃并加入水(200mL，10体积)。用乙酸乙酯(400mL，20体积)萃取反应混合物，水层使用乙酸乙酯(100mL，5体积)再次萃取。用10％的碳酸钾溶液(3×200mL；3×10体积)接着用10％的NaCl洗液(1×200mL，10体积)洗涤合并的有机层。在低于45℃下减压蒸馏有机层。获得的粗产物和庚烷(3×200mL)共沸以获得21.5g(收率94％，纯度99.265)的浅棕色固体四唑1-6*或1-7*化合物(低熔点固体)。1HNMR：关于TMS的δ值(DMSO-d6；400MHzNMR仪器)：9.13(1H，Ar-H)，8.74(1H，Ar-H)，8.22–8.20(1H，m，Ar-H)，7.44(1H，d，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.29(1H，，Ar-H)，7.23–7.17(1H，m，Ar-H)，6.92–6.88(1H，Ar-H)，5.61(1H，d，J＝11.2Hz，-OCHAHB-)，5.08(1H，d，J＝5.6Hz，-OCHAHB-)。13CNMR：163.67-161.59(dd，Ar-C-)，160.60–158.50(dd，Ar-C-)，149.65(Ar-C)，144.99(Ar-C)，139.75(Ar-C)，131.65(Ar-C)，124.26(Ar-C)，122.32(d，Ar-C)，119.16(t，-CF2-)，118.70(d，Ar-C)，111.05(d，Ar-C)104.29(t，Ar-C)，76.79(t，-C-OH)，59.72(Ar-C)，50.23(-OCH2N-)。实施例72-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(1或1a)的制备A.经由1-6*-Br或1-7*-Br制备1或1a4，4，5，5-四甲基-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硼戊环的合成在20℃至35℃下，惰性气氛中，将碳酸钾(59.7g，2.2当量)加入到DMF(190mL，3.8体积)、4-溴苯酚(37.4g，1.1当量)和2，2，2-三氟乙基甲苯磺酸盐(50.0g，1.0当量)的浆液中。将反应混合物加热至115℃至120℃并维持在该温度15至18小时。由GC监测反应进程。然后将反应混合物冷却至20℃至35℃，在相同温度下加入甲苯(200mL，4.0体积)和水(365mL，7.3体积)搅拌10至15分钟并分离各层。用甲苯(200mL，4.0体积)萃取水层。合并有机层，并用2M的氢氧化钠溶液(175mL，3.5体积)接着用20％的氯化钠溶液(175mL，3.5体积)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。将甲苯层转移至洁净的反应器中，用氩气吹扫不少于1小时。在20℃至35℃下，加入联(频哪醇基)二硼(47g，1.1当量)、乙酸钾(49.6g，3.0当量)和1，4-二氧六环(430mL，10体积)，用氩气吹扫反应混合物至少1小时。将Pd(dppf)Cl2(6.88g，0.05当量)加入到反应混合物中继续氩气吹扫10至15分钟。将反应混合物的温度升至70℃至75℃，在氩气气氛下维持该温度15至35小时，由GC监测反应进程。将反应混合物冷却至20℃至35℃，通过硅藻土板过滤混合物，并用乙酸乙酯(86mL，2体积)洗涤。用水(430mL，10体积)洗涤滤液。用乙酸乙酯(258mL，6体积)萃取水层，用10％氯化钠溶液(215mL，5体积)洗涤合并的有机相。用无水硫酸钠(43g，1倍重量/重量)干燥有机层，过滤并在低于45℃下减压浓缩，得到4，4，5，5-四甲基-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硼戊环粗产物(65g；收率71％，由GC测定的纯度为85.18％)。将4，4，5，5-四甲基-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硼戊环(65g，1当量)粗产物溶于10％的乙酸乙酯-正庚烷(455mL，7体积)中，并在20℃至35℃下搅拌30至50分钟。通过硅藻土床过滤溶液，并用10％乙酸乙酯的正庚烷(195mL，3体积)洗涤。合并滤液和洗液，在45℃下真空浓缩得到粘稠浆液状的4，4，5，5-四甲基-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硼戊环(45.5g；回收率70％)。然后将其溶于3％的乙酸乙酯-正庚烷(4体积)并吸附于100M至200M的硅胶(2倍)，用3％乙酸乙酯-正庚烷通过硅胶(4次)洗脱。合并产物富集的级分并在真空下浓缩。将柱纯化的级分(纯度>85％)转移至配置有蒸馏装置的圆底烧瓶中。在低于180℃、高真空下蒸馏化合物并收集多个馏分。由GC分析馏分纯度(应为单个最大杂质<1.0％，纯度>98％)。合并较为不纯的馏分(>85％且<98％纯度的馏分)，重复蒸馏，以获得19g(收率32％)的浅黄色液体4，4，5，5-四甲基-2-(4-(2，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硼戊环。1HNMR：关于TMS的δ值(DMSO-d6；400MHz)：7.64(2H，d，6.8Hz)，7.06(2H，d，J＝6.4Hz)，4.79(2H，q，J＝6.8Hz)，1.28(12H，s)。13CNMR：159.46(Ar-C-O-)，136.24(2×Ar-C-)，127.77–120.9(q，-CF3)，122.0(Ar-C-B)，114.22(2×Ar-C-)，64.75(q，J＝27.5Hz)。2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(1或1a)的合成在25℃至35℃下，将1-6*-Br或1-7*-Br(14g，0.03摩尔，1当量)加入到四氢呋喃(168mL，12体积)，将获得的溶液加热至40℃至45℃。在吹氩下，反应混合物维持在该温度20至30分钟。将碳酸钠(8.59g，0.08摩尔，2.5当量)和水(21mL，1.5体积)加入反应混合物中，持续吹氩20至30分钟。将溶于四氢呋喃(42mL，3体积)的4，4，5，5-四甲基-2-(4-(2，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硼戊环(10.76g，1.1当量)加入到反应混合物中，持续吹氩20至30分钟。在吹氩下，将Pd(dppf)Cl2(2.65g，0.1当量)加入到反应混合物中并搅拌20至30分钟(反应混合物转化为深红色)。将反应混合物加热至65℃至70℃并维持在该温度3至4小时。由HPLC监测反应进程。将反应混合物冷却至40℃至45℃，减压蒸馏溶剂。将甲苯(350mL，25体积)加入到反应混合物中并搅拌10至15分钟，然后加入水(140mL，10体积)。反应混合物通过Hyflo(42g，3次)过滤，分离各层，用水(70mL，5体积)和20％重量/重量氯化钠溶液(140mL，10体积)洗涤有机层。用木炭(5.6g，0.4倍，中性木炭)处理有机层，通过Hyflo过滤。将(1S)-10-樟脑磺酸(7.2g，1当量)加入到甲苯层并将获得的混合物加热至70℃至75℃维持2至3小时。将反应混合物逐渐冷却至25℃至35℃并搅拌1至2小时。过滤固体，用甲苯(2×5体积)洗涤，然后在低于45℃的真空下干燥，得到18.0g类白色固体。将该固体(13.5g，1当量)悬浮于甲苯(135mL，10体积)中，在25至35℃下，通过加入1M的NaOH溶液(1.48体积，1.1当量)中和并搅拌20至30分钟。将水(67.5mL，5体积)加入到反应混合物中并搅拌10至15分钟，然后分离各层。用水(67.5mL，5体积)洗涤有机层以去除痕量的CSA。在45℃下减压去除甲苯，得到1或1a粗产物。通过与乙醇(3×10体积)共沸去除痕量的甲苯，之后获得浅棕色固体的1或1a粗产物(7.5g，收率80％)。在20℃至35℃下，将1或1a粗产物(5g)溶于乙醇(90mL，18体积)并加热至40℃至45℃。在40℃至45℃下，将水(14体积)加入到溶液中，将溶液维持在该温度下30至45分钟，然后逐渐冷却至20℃至35℃。在20℃至35℃下，将获得的悬浮液继续搅拌16至18小时，加入额外量的水(4体积)继续搅拌3至4小时。过滤固体，得到4.0g(80％收率)的类白色固体1或1a(HPLC纯度>98％)。1HNMR：关于TMS的δ值(DMSO-d6；400MHz)：9.15(1H，s，Ar-H)，8.93(1H，d，J＝0.8Hz，Ar-H)，.8.22–8.20(1H，m，Ar-H)，7.80(2H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.52(1H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.29(1H，d，J＝3.2Hz，Ar-H)，7.27–7.21(1H，m，Ar-H)，7.23–7.21(2H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.19(1H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，6.93–6.89(1H，m，Ar-H)，5.68(1H，J＝12Hz，-CHAHB)，5.12(2H，d，J＝11.6Hz，-CHAHB)，4.85(2H，q，J＝7.6Hz)。13CNMR：163.93–158.33(m，2xAr-C)，157.56(Ar-C)，149.32(t，Ar-C)，146.40(Ar-C)，145.02(Ar-C)，136.20(Ar-C)，134.26(2xAr-C)，131.88–131.74(m，AR-C)，129.72(Ar-C)，128.47(2xAr-C)，123.97(q，-CF2-)，122.41(Ar-C)，119.30(-CF3)，118.99(Ar-C)，115.65(2xAr-C)，110.99(d，Ar-C)，104.22(t，Ar-C)，77.41–76.80(m，Ar-C)，64.72(q，-OCH2-CF3)，50.54(-CH2-N-)。B.经由4b-Br或4c-Br制备1或1a3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(5-(4-(2，2，2-四氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(8a或8b)的合成将碳酸钾(30.4g)和水(53.3g)加料至配置有置顶搅拌、热电偶和氮气/真空进气阀的1L烧瓶中，搅拌直至溶解。加入硼酸(19.37g)、4b-Br或4c-Br的2-丁醇溶液(103.5g，理论上27.8g的4b-Br或4c-Br)以及2-BuOH(147.1g)并搅拌以形成澄清混合物。排空烧瓶并用氮气重新充满3次。加入Pd(dppf)2Cl2(0.30g)并搅拌以形成浅橙色溶液。烧瓶被排空并用氮气再充满，操作4次。将混合物加热至85℃，搅拌过夜并由HPLC分析测定终点。将反应混合物冷却至60℃并使其分层。分离水层。在30℃至40℃下，用5％的NaCl溶液(5×100ml)洗涤有机层。过滤有机层，将其转移至用2-BuOH冲洗的洁净烧瓶。合并的溶剂为309.7g，由KF分析测定的水含量为13.6重量％。用2-BuOH(189g)和水(10g)稀释溶液。理论上溶剂含有34.8g产物，522ml(15体积)的2-BuOH和52.2ml(1.5体积)的水。加入L-酒石酸(13.25g)，将混合物加热至目标温度70℃至75℃。加热期间形成浓的悬浮液。维持70℃至72℃下约15分钟后，该悬浮液变为流动的并易于搅拌。将悬浮液以10℃/小时的速率冷却至25℃然后在25℃下搅拌约10小时。在真空过滤器中收集产品，并用10:1(体积/体积)2-BuOH/水(50ml)和2-丁醇(40ml)洗涤。在氮气吹扫下，该盐在60℃烘箱中干燥2天。获得40.08g蓬松的、灰白色固体8a或8b。由KF分析测定的水含量为0.13重量％。收率为87.3％，HPLC纯度为99.48％。2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)吡啶2-基)丙-2-醇(1或1a)的合成乙酸(73ml)、8a或8b(34.8g)、乙酸钠(4.58g)和原甲酸三甲酯(16.0g)加料至350ml压力瓶中。在室温下搅拌混合物18分钟，直至获得均一的悬浮液。加入叠氮基三甲基硅烷(8.88g)并将瓶密封。将该瓶浸入油浴中并用磁力搅拌。油浴初始为52℃，在约半小时内升温至62℃至64℃。悬浮液在62℃至64℃搅拌过夜。在20.5小时之后，将悬浮液冷却至室温并取样。通过HPLC分析反应完成。该反应物和三个其他使用相同原料堆和一般程序(总共3.0g额外的原料)的反应物合并。合并的反应物使用乙酸乙酯(370ml)和水(368ml)稀释，在室温下搅拌约半小时。静置分层，并将各层分离。有机层使用10％的K2CO3溶液(370ml/397g)和20％NaCl溶液(370ml/424g)洗涕。将有机层(319g)浓缩，用乙醇(202g)稀释并过滤，用乙醇(83g)冲洗。将合并的滤液浓缩至74g琥珀色溶液。将1或1a粗产品的乙醇溶液(74g溶液，理论上含有31.9g的1或1a)转移至配置有置顶搅拌、热电偶和加料漏斗的2L烧瓶中。加入乙醇(335g)，其中包括用于完成1或1a的溶液转移的乙醇。将溶液加热至标称的50℃，在12分钟内加入水(392g)。用1或1a晶体播种获得的浑浊溶液，并在50℃下搅拌。约半小时之后将混合物在约半小时之内冷却至40℃，在这期间开始结晶。一些深色短粗固体从悬浮液主体中分离出来。使用41％的KOH(1.7g)将结晶混合物的pH从4.5调整至6。在约1小时之后良好的悬浮液形成。在半小时内缓慢加入额外的水(191g)。将悬浮液加热至50℃并以5℃/分钟冷却至室温。过夜搅拌之后，将悬浮液在水浴中冷却至16℃，并在1小时后过滤。用55：45(体积/体积)水/乙醇(2×50ml)洗涤湿滤饼，在真空过滤漏斗上风干过夜。进一步在40℃下，在具有氮气流的真空烘箱中干燥，以使其没有额外的重量损失。产物为30.2g类白色细粉和一些深色的颗粒物质。由在线的HPLC分析的深色物质和浅色物质的化学纯度没有不同。该纯度为99.4％。由KF分析的水含量为2.16重量％。由1HNMR分析测定的残留的乙醇为1.7wt％。校正的收率为29.0g，对于四唑形成和结晶的总收率为91.0％。由DSC分析的熔点为65℃。C.经由4b-Br或4c-Br的1或la的可替代的制备在氮气下，将4b-Br半L-DTTA盐(0.145kg，0.253摩尔)和MTBE(0.725L)进料至配置有氮气进口/出口的5L反应器。搅拌悬浮液，并加入碳酸钾(0.105kg，0.759摩尔；3当量)的水(0.945kg)溶液。搅拌反应0.25小时，在这期间获得溶液。终止搅拌并使得相分离。去除下层的水相(pH10)，并用MTBE(0.725L)萃取。在<50℃的真空下蒸发合并的有机层，得到油状物(0.105kg)。加入2-丁醇(0.276kg)并蒸馏以去除残留的MTBE。加入2-丁醇(0.39kg)。假设4b-Br(-)溶液的重量(0.502kg)理论上含有游离碱(0.096kg)和2-丁醇(0.406kg)。制备碳酸钾(0.104kg，0.759摩尔；3当量)的水(0.184kg)溶液，并连同4-(三氟乙氧基)苯基硼酸(0.067kg，0.304摩尔；1.2当量)加料至反应器。加入4b-Br(-)的2-丁醇溶液，然后进一步加入2-丁醇(0.364kg)。用氮气吹扫澄清溶液0.5小时，然后加入Pd(dppf)Cl2催化剂(1.03g，0.5摩尔％)，然后继续氮气吹扫0.5小时。将反应加热至85℃并维持18小时，之后HPLCIPC分析显示了原料的消耗。将反应混合物降温至60℃，分离下层的水相(盐在低温下沉淀)。在30℃至40℃下，用5％的氯化钠溶液(5×0.334kg)洗涤有机相，期间小界面层随着最后的水洗液去除。通过玻璃纤维过滤器过滤有机相，用2-丁醇(0.065L)洗涤。由KF分析的总溶液重量(0.921kg)为15.7％(含有0.145kg)，假设理论上含有Suzuki游离碱7a(0.120kg)和2-丁醇(0.656kg)。加入另外的2-丁醇(0.793kg)和水(0.036kg)。理论的反应组合物为0.120kg的产物，15体积的2-丁醇和1.5体积的水。加入L-酒石酸(0.046kg，0.304摩尔；1.2当量)，反应加热至70℃至75℃。在加热期间该悬浊液增稠，但是达到温度后变稀。持续加热1小时，然后以约10℃/小时冷却至20℃至25℃并搅拌约16小时。产物通过过滤分离，并用10：1(体积/体积)的2-丁醇/水(0.17L)和2-丁醇(0.14L)洗涤。在60℃的真空下干燥固体，得到类白色/灰色固体8a的酒石酸酯(0.132kg，83％)。由KF分析水含量为2.75％，HPLC纯度为99.5％。在氮气条件下，将8a的酒石酸酯(0.13kg，0.208摩尔)、乙酸钠(0.017kg，0.208摩尔)和乙酸(0.273L)加料至配置有冷凝器、温度探头和氮气进口/出口的1L反应器中。加入原甲酸三甲酯(0.132kg，1.248摩尔；6当量)，悬浮液在20℃至25℃下搅拌1.25小时。向悬浮液加入叠氮基三甲基硅烷(0.033kg，0.287摩尔；1.4当量)，将悬浮液加热至60℃至65℃，并维持该温度16小时。进行HPLCIPC分析的样品显示出0.2％的原料和2.9％的甲酰胺杂质。反应混合物冷却至20℃至25℃，并加料至含有乙酸乙酯(1.38L)和纯化水(1.38L)的5L反应器。搅拌两相溶液0.5小时，去除水相(pH为4至5)。小界面层随着有机物被保留。用10％的碳酸钾水溶液(2.2kg)洗涤有机层并分离(水pH9.3)。用20％的氯化钠水溶液(1.625kg)洗涤有机层，小界面层随着水被去除。在氮气条件下，将有机相加料至含有SiliaMetSThiol钯清洁剂(9.2g)的2L反应器。将反应加热至50℃至55℃，在该温度下维持16小时，然后冷却至20℃至25℃。通过经由0.7微米过滤器的过滤而去除清洁剂，并用乙酸乙酯洗涤，滤液/洗液在<50℃的真空下蒸发至100mL。加入乙醇(100％，755g)并将溶液进一步蒸发至377g(约440mL)。使用另外的乙醇(1.031kg)稀释该溶液(理论组成为109g的1和267g的乙醇)并转移至5L反应器中。将溶液加热至50℃，在45℃至50℃下，用0.25小时加入纯化水(1.34kg)，得到浑浊溶液。将其搅拌0.5小时，用40％的碳酸钾溶液(一滴)将pH调整至6。在40℃至42℃下，搅拌再持续1小时，在该温度下，用半小时再次加入纯化水(0.65kg)。温度升至50℃，并维持半小时，随后以10℃/小时冷却至20℃。过滤分离固体，并用乙醇/水(45：55)(2×0.17L)洗涤，在45℃至50℃下真空干燥，得到类白色固体1的X-水合物(0.0937kg，85.3％)。HPLC(AUC)分析的纯度为99.62％，含0.27％的甲酰胺和0.11％的RRT0.98。援引加入贯穿本申请的所有参考文献的内容(包括参考文献、授权专利、公开的专利申请和共同审查中的专利申请)明确地以其整体并入本文以供参考。等同方案本领域技术人员仅使用常规实验会确认或能够确定本文描述的本发明具体实施方案的很多等同方案。通过以下权利要求旨在涵盖这些等同方案。当前第1页1 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