抗真菌化合物的制备方法与流程

文档序号：12284248阅读：来源：国知局

技术特征：

1.一种制备式II化合物的方法：

所述方法包括使式I化合物环氧开环：

以得到式II化合物；

其中R为

2.一种制备氨基醇1-6或1-7或其混合物的方法：

其包括芳基化经取代的吡啶4b或4c或其混合物：

以得到化合物1-6或1-7或其混合物；

其中每个R₁独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-取代芳基。

3.一种富集对映体化合物的混合物的对映体纯度的方法，其包括：

(i)在适合的溶剂或溶剂混合物中，用手性酸使所述对映体化合物的混合物结晶，其中：

所述适合的溶剂或溶剂混合物选自乙腈、异丙醇、乙醇、水、甲醇或其组合；

所述对映体化合物的混合物包括

(ii)分离对映体富集的化合物的混合物；

(iii)使对映体富集的手性盐混合物成为游离碱，以提供所述对映体富集的化合物的混合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其还包括在制浆溶剂或制浆溶剂混合物中，将所述对映体富集的手性盐混合物再浆化。

5.根据权利要求3所述的方法，其中所述适当的溶剂或溶剂混合物为a)乙腈或b)乙腈和异丙醇的混合物。

6.根据权利要求4所述的方法，其中所述制浆溶剂或制浆溶剂混合物为a)乙腈或b)乙腈和异丙醇的混合物。

7.根据权利要求5所述的方法，其中所述乙腈和异丙醇的混合物含有80％至90％的乙腈和10％至20％的异丙醇。

8.根据权利要求6所述的方法，其中所述乙腈和甲醇的混合物含有80％至90％的乙腈和10％至20％的异丙醇。

9.根据权利要求3所述的方法，其中所述手性酸选自酒石酸、二苯甲酰酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸、抗坏血酸和二对甲苯酰基酒石酸。

10.根据权利要求4所述的方法，其中所述手性酸选自酒石酸、二苯甲酰酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸、抗坏血酸和二对甲苯酰基酒石酸。

11.一种制备化合物1或1a或其混合物的方法：

其包括将吗啉酰胺2b：

转化为化合物1或1a、或其混合物；

其中R₁为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-取代芳基。

12.根据权利要求11所述的方法，其包括使吗啉酰胺2b：

和

反应，以得到化合物1或1a或其混合物：

其中M为Mg或MgX、Li、AlX₂；X为卤素、烷基、或芳基；

13.根据权利要求12所述的方法，其中M为Mg或MgX，X为卤素。

14.根据权利要求11所述的方法，其还包括酯2的酰胺化：

以得到吗啉酰胺2b：

15.根据权利要求14所述的方法，其还包括使酯2和吗啉反应：

以得到吗啉酰胺2b：

16.根据权利要求11所述的方法，其还包括：

(i)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，以得到酮3：

(ii)芳基化酮3：以得到芳基-吡啶1-4：

(iii)生成芳基-吡啶1-4：的环氧化物，得到环氧化物5：

(iv)使环氧化物5：开环，以得到氨基醇±1-6：

(v)富集氨基醇±1-6：的对映体纯度，以得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；

(vi)生成对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的四唑，以得到化合物1或1a：或其混合物；

17.一种制备环氧化物5：的方法，所述方法包括：

(i)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，以得到酮3：

(ii)芳基化酮3：以得到芳基-吡啶1-4：

(iii)生成芳基-吡啶1-4：的环氧化物，以得到环氧化物5：

18.一种制备环氧化物5：的方法，所述方法包括：

(i)生成芳基-吡啶1-4：的环氧化物，以得到环氧化物5：

19.一种制备对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，所述方法包括：

(i)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，以得到酮3：

(ii)芳基化酮3：以得到芳基-吡啶1-4：

(iii)生成芳基-吡啶1-4：的环氧化物，以得到环氧化物5：

(iv)使环氧化物5：开环，以得到氨基醇±1-6：

(v)富集氨基醇±1-6：的对映体纯度，以得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；

20.一种制备对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，所述方法包括：

(i)使环氧化物5：开环，以得到氨基醇±1-6：

(ii)富集氨基醇±1-6：的对映体纯度，以得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物。

21.根据权利要求11所述的方法，其还包括：

(i)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，得到酮3：

(ii)生成酮3：的环氧化物，得到环氧化物4：

(iii)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：

(iv)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物；

(v)生成对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物的四唑，得到四唑6或6a：或其混合物；

(vi)芳基化四唑6或6a：或其混合物，以得到化合物1或1a：或其混合物；

22.一种制备对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，所述方法包括：

(i)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，得到酮3：

(ii)生成酮3：的环氧化物，得到环氧化物4：

(iii)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：

(iv)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物；

(v)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，以得到对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；

23.一种制备对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，所述方法包括：

(i)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：

(ii)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物；

(iii)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；

24.一种制备对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物的方法，所述方法包括：

(i)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，得到酮3：

(ii)生成酮3：的环氧化物，以得到环氧化物4：

(iii)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：

(iv)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物；

25.一种制备对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物的方法，所述方法包括：

(i)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：

(ii)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物；

26.一种制备对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物的方法，所述方法包括：

(i)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物；

27.一种制备化合物1或1a或其混合物的方法：

包括式I、VII或VIIa化合物的环氧开环：

得到式II、VIII或VIIIa化合物：

其中每个R₂独立地为卤素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-取代芳基。

28.一种制备化合物1或1a或其混合物的方法：

其包括生成经取代的吡啶4d或4e或其混合物的四唑，

得四唑6c或6d：或其混合物；

29.一种式IX或IXa的化合物或其混合物：

其中每个Z独立地为芳基、经取代的芳基、烷基或经取代的烷基。

30.根据权利要求29所述的化合物，其中Z为苯基、对甲苯基、甲基或乙基。

31.一种制备式IX或IXa化合物或其混合物的方法，其包括：

(i)合并化合物1或1a：或其混合物、磺酸和结晶溶剂或结晶溶剂混合物；

(ii)使用结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物稀释来自步骤(i)的混合物；

(iii)分离式IX或IXa的化合物或其混合物；

其中每个Z独立地为芳基、经取代的芳基、烷基或经取代的烷基。

32.根据权利要求31所述的方法，其中Z为苯基、对甲苯基、甲基或乙基。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述结晶溶剂或结晶溶剂混合物为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇或乙腈或其组合。

34.根据权利要求31所述的方法，其中所述结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物为戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷或甲苯或其组合。

35.根据权利要求21所述的方法，其还包括：

(i)合并化合物1或1a：或其混合物、磺酸和结晶溶剂或结晶溶剂混合物；

(ii)使用结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物稀释来自步骤(i)的混合物；和

(iii)分离式IX或IXa的化合物：或其混合物；

其中每个Z独立地为芳基、经取代的芳基、烷基或经取代的烷基。

36.根据权利要求35所述的方法，其中Z为苯基、对甲苯基、甲基或乙基。

37.根据权利要求35所述的方法，其中所述结晶溶剂或结晶溶剂混合物为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇或乙腈或其组合。

38.根据权利要求35所述的方法，其中所述结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物为戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷或甲苯或其组合。

39.一种X或Xa化合物或其混合物：

40.一种制备化合物1或1a或其混合物的方法，其包括：

(i)置换酯2：的酯基部分，得到酮3：

(ii)生成酮3：的环氧化物，得到环氧化物4：

(iii)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：

(iv)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物；

(v)生成对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物的四唑，得到四唑6或6a：或其混合物；

(vi)芳基化四唑6或6a：或其混合物，得到化合物1或1a：或其混合物；

41.一种制备化合物1或1a或其混合物的方法，其包括：

(i)置换酯2：中酯基的部分，得到酮3：

(ii)生成酮3：的环氧化物，得到环氧化物4：

(iii)使环氧化物4:开环，得到氨基醇±4b：

(iv)富集氨基醇±4b:的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物；

(v)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；

(vi)生成对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的四唑，得到化合物1或1a：或其混合物。

42.根据权利要求40所述的方法，其还包括：

(i)合并化合物1或1a：或其混合物、磺酸和结晶溶剂或结晶溶剂混合物；

(ii)使用结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物稀释来自步骤(i)的混合物；

(iii)分离式IX或IXa的化合物：或其混合物；

其中每个Z独立地为芳基、经取代的芳基、烷基或经取代的烷基。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述Z为苯基、对甲苯基、甲基或乙基。

44.根据权利要求42所述的方法，其中所述结晶溶剂或结晶溶剂混合物为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇或乙腈或其组合。

45.根据权利要求42所述的方法，其中所述结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物为戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷或甲苯或其组合。

46.一种式XI或XIa的化合物或其混合物：

其中：

每个R₁₀独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基；

每个R₁₁独立地为H、OH、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、或OC(O)R₁₄；

每个R₁₂独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基；

每个R₁₃独立地为H、OH、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、或OC(O)R₁₄；

每个R₁₄独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基；

每个t独立地为0、1、2或3。

47.根据权利要求46所述的化合物，其中R₁₂为H，t为1。

48.根据权利要求46所述的化合物，其中R₁₀为H，R₁₂为H，t为1。

49.根据权利要求46所述的化合物，其中R₁₁为OH或OC(O)R₁₄，t为1。

50.根据权利要求46所述的化合物，其中R₁₃为OH或OC(O)R₁₄，t为1。

51.根据权利要求46所述的化合物，其中R₁₀为H，R₁₁为OH，R₁₂为H，R₁₃为H或OH，t为1。

52.根据权利要求51所述的化合物，其中R₁₃为OH。

53.根据权利要求11所述的方法，其还包括：

(i)置换酯2：的酯基部分，得到吗啉酰胺2b：

(ii)置换吗啉酰胺2b：中吗啉基的部分，得到酮3：

(iii)生成酮3：的环氧化物，得到环氧化物4：

(iv)使环氧化物4：开环，得到氨基醇±4b：

(v)富集氨基醇±4b：的对映体纯度，得到对映体富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物；

(vi)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；

(vii)生成对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的盐，得到化合物XI或Xia：或其混合物；

(viii)生成XI或Xia：或其混合物的四唑，得到化合物1或1a：或其混合物；

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述盐选自马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐和扁桃酸盐。

55.根据权利要求53所述的方法，其中所述盐为酒石酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、或苹果酸盐。

56.根据权利要求53所述的方法，其中所述盐为L-酒石酸盐或D-苹果酸盐。

57.根据权利要求53所述的方法，其中所述盐为L-酒石酸盐。

58.一种1-6*或1-7*化合物：或其混合物。

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