本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗癌药尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法。
背景技术：
尼拉帕布(Niraparib)是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复。该抑制剂目前处于三期临床阶段，最新结果显示，Niraparib对于多种癌症都具有特别好的治疗效果，例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。
作为PARP抑制剂，会对细胞PARP活性进行抑制。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。而正常细胞因为还有BRCA存在，没有PARP仍然能修复DNA，只是效果差一些，但能够存活。试验结果表明，Niraparib是一种高活性PARP1/PARP2抑制剂，IC50分别为3.8nM/2.1nM，在BRCA-1和BRCA-2突变型肿瘤细胞中具有很好的活性。其良好的活性以及安全性，使其必然有巨大的应用价值。
目前，关于尼拉帕布的报道并不是太多。现有的尼拉帕布合成方法中，特别是其中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备存在收率低，成本高等问题。
WO2008084261、文献(J.Med.Chem.2009,52(22):7170-85以及Org.Process Res.Dev.2011,15,831–840)报道了一种尼拉帕布的制备方法，方法中均以4-(哌啶-3-基)苯胺为原料是以对硝基碘苯为原料，经过钯催化Suzuki偶联反应，然后经氧化铂氢化还原得到，进而多步合成尼拉帕布，具体反应式如下：
上述方法中除了使用贵重金属PtO2成本高外，但进行大量反应时，反应难以控制，处理需要耗费大量的溶剂，还会发生副反应生成中间体化合物N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羟胺，使得产物难以纯化。
因此，本领域仍需一种成本低、副产物少的4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，以满足尼拉帕布巨大的应用前景。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有的4-(哌啶-3-基)苯胺制备方法中存在使用贵重金属成本高、副产物多难以纯化等缺陷，提供一种新的制备4-(哌啶-3-基)苯胺的方法，该方法避免使用贵重金属一次性将硝基和吡啶还原得到目标产物，成本低、收率高并且反应不会生成例如N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羟胺的副产物，后处理更加方便。
为了实现上述目的，本发明一种制备4-(哌啶-3-基)苯胺的方法，该方法包括：成盐反应，将3-(4-硝基苯基)吡啶与3-卤代丙烯反应得到N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐；还原反应，将N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐与氯化锌在混合，再加入硼氢化钠还原得到4-(哌啶-3-基)苯胺。
在本发明中，优选情况下，成盐反应中还包括加入锌粉，加入锌粉有利于两种反应试剂的极化，促进季铵盐的形成，所述成盐反应的过程可以包括：将3-(4-硝基苯基)吡啶和锌粉加入到装有有机溶剂的反应容器中，然后加入3-卤代丙烯在55～65℃，反应2～3小时，过滤，滤液浓缩即得N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐。
为了提高成盐反应的效率以及便于后处理，优选情况下，成盐反应的有机溶剂为乙醇或乙腈。
在本发明中，为了提高成盐反应中原子经济性，优选地，3-(4-硝基苯基)吡啶与3-卤代丙烯、锌粉的用量的摩尔比为1：1.1～1.2：0.1～0.3。
在本发明中，形成季铵盐后，通过氯化锌与硼氢化钠联用一次性将吡啶环以及硝基还原，条件温和，易于控制并且取得了良好的收率。优选地，还原反应的过程包括：将N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐和氯化锌加入到反应容器中搅拌10～20min，分批加入硼氢化钠20～30℃反应3～5h，将反应液浓缩至1/3～1/4，倾入冰水中，稀盐酸淬灭，然后用氢氧化钠溶液调pH至10～12，乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得4-(哌啶-3-基)苯胺。还原反应中，N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐与氯化锌、硼氢化钠的用量的摩尔比为1：0.5～0.7：1.5～2。淬灭加入稀盐酸的量使得溶液pH在3～4即可。
还原反应中，后处理调剂pH所使用的碱并没有特别的限定，例如可以为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、DIPEA或DMAP，等等。优选地，还原反应的溶剂为四氢呋喃或乙醇。
为了避免外界对还原反应的干扰，优选情况下，所述还原反应在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
本发明提供的方法中成盐反应以及还原反应步骤得到的产物均可以根据需要按照本领域常规的方法进行进一步的提纯和处理。
本发明提供的方法的具体合成路线如下：
与现有技术相比，本发明避免使用了贵重金属，使得中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的生产成本大大降低，条件温和，一次性将硝基和吡啶环进行还原，取得了良好的收率。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
实施例1
N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐
将3-(4-硝基苯基)吡啶20g(100mmol)和锌粉1.3g(20mmol)加入到装有100ml乙腈的反应容器中，然后加入3-溴丙烯13.3g(110mmol)在65℃，反应2小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤三次，合并滤液洗涤液，浓缩，然后石油醚重结晶，真空干燥得N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐31.4g，收率97.7％。HRMS(ESI+)m/z Calculated C18H16N2O2(M-Br)+242.1037,Found 242.1045。
实施例2
N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐
将3-(4-硝基苯基)吡啶20g(100mmol)和锌粉1.95g(30mmol)加入到装有100ml乙腈的反应容器中，然后加入3-溴丙烯13.3g(110mmol)在55℃，反应2.5小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤三次，合并滤液与滤饼洗涤用乙腈，真空浓缩，然后石油醚重结晶，真空干燥得N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐31.6g，收率98.4％。
实施例3
N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐
将3-(4-硝基苯基)吡啶20g(100mmol)和锌粉0.65g(10mmol)加入到装有100ml乙腈的反应容器中，然后加入3-溴丙烯14.5g(120mmol)在60℃，反应2小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤三次，合并滤液与滤饼洗涤用乙腈，真空浓缩，然后石油醚重结晶，真空干燥得N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐31.3g，收率97.5％。
实施例4
4-(哌啶-3-基)苯胺的制备
在氮气保护下，将N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐32.1g(100mmol)和氯化锌6.8g(50mmol)加入到加有THF的反应容器中搅拌10～20min，分批加入硼氢化钠6.9g(98％，180mmol)20℃反应3.5h，将反应液浓缩至1/3～1/4，倾入冰水中，稀盐酸淬灭，然后用碱调pH至10～12，乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得4-(哌啶-3-基)苯胺16.9g，收率96.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.66-1.56(2H,m)，1.79-1.74(1H,m),1.98-1.91(1H,m),3.17-3.10(5H,m)，3.47(2H,br s),6.58(2H,d,J＝8.0Hz),7.03(2H,d,J＝8.0Hz)。
实施例5
4-(哌啶-3-基)苯胺的制备
在氮气保护下，将N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐32.1g(100mmol)和氯化锌8.2g(60mmol)加入到加有THF的反应容器中搅拌10～20min，分批加入硼氢化钠5.8g(98％，150mmol)30℃反应4h，将反应液浓缩至1/3～1/4，倾入冰水中，稀盐酸淬灭，然后用碱调pH至10～12，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得4-(哌啶-3-基)苯胺16.8g，收率95.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.66-1.56(2H,m)，1.79-1.74(1H,m),1.98-1.91(1H,m),3.17-3.10(5H,m)，3.47(2H,br s),6.58(2H,d,J＝8.0Hz),7.03(2H,d,J＝8.0Hz)。
实施例6
4-(哌啶-3-基)苯胺的制备
在氮气保护下，将N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐32.1g(100mmol)和氯化锌9.5g(70mmol)加入到加有THF的反应容器中搅拌10～20min，分批加入硼氢化钠7.7g(98％，200mmol)20℃反应3h，将反应液浓缩至1/3～1/4，倾入冰水中，稀盐酸淬灭，然后用碱调pH至10～12，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得4-(哌啶-3-基)苯胺16.7g，收率94.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.66-1.56(2H,m)，1.79-1.74(1H,m),1.98-1.91(1H,m),3.17-3.10(5H,m)，3.47(2H,br s),6.58(2H,d,J＝8.0Hz),7.03(2H,d,J＝8.0Hz)。
对比例1
如实施例1中的N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐制备方法，所不同的是，不加入锌粉，最后真空干燥得N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季铵盐26.7g，收率83.2％。
对比例2
如实施例4中的4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，所不同的是，不加入氯化锌，最后真空干燥得深黄色油状液体10.8g，测得仅含有4-(哌啶-3-基)苯胺66.3％。
对比例3
参照文献(Org.Process Res.Dev.2011,15,831–840)的方法，具体地：将3-(4-硝基苯基)吡啶(20.0g)、甲醇(180mL)以及0.1m盐酸加入氢化反应釜中，然后加入PtO2(2g)抽真空，氮气交换，反应混合物冷却至10℃，H2压力1bar下，搅拌反应，直到温升平息，然后加压至4bar，反应混合物加热到40C，搅拌反应18h，冷却至室温，加入氢氧化钠溶液中和后，乙酸异丙酯提取，浓缩，加入适量正己烷析出固体，收率80.7％，N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羟胺含量4.2％。