本发明涉及生物医药技术领域，特别地，涉及一种Selinexor中间体的合成工艺。
背景技术：
Selinexor是一种口服生物有效的选择性核输出蛋白抑制剂，2012年首次进入临床，迄今为止共开展了21项临床试验，适应症包括慢性髓性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、前列腺癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、胶质瘤、成神经母细胞瘤、妇科肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、鳞状细胞癌、直肠癌等。2014年5月，FDA授予Selinexor治疗急性髓性白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤的孤儿药称号，2014年6月，EMA同样授予了Selinexor治疗这两种疾病的孤儿药称号。2015年1月，获得FDA治疗多发性骨髓瘤孤儿药认定。
目前，已经公开的合成工艺，其反应方程式如下所示：
其中，1为Selinexor原料药结构式。
但是该方法中，从中间体2到3用到硫氢化钠，合成生产时会产生硫化氢，硫化氢有毒，味道很大，并且环境污染也大，不利用工业化生产。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种Selinexor中间体4的一种新的合成工艺，以解决技术问题。
一种Selinexor中间体的合成工艺，包括以下步骤：
a、将中间体2溶于～N’N-二甲基甲酰胺中，调节溶液至碱性，加入六水合氯化镁，搅拌2～4h；
b、调节pH至强酸性，经萃取、洗涤、浓缩、打浆和室温干燥得到中间体5；
c、将中间体5溶于甲醇后，滴加甲酰肼和甲酸乙酯，升温至90～95℃温度下反应6～8h；
d、降温并加入水和甲基叔丁基醚，经过萃取、洗涤、浓缩、打浆、过滤和烘干，得到中间体4。
优选的，所述的步骤a中，反应体系的温度控制在15℃以下。
优选的，所述的步骤c中，升温前，反应体系的温度控制在10℃以下。
优选的，所述的Selinexor中间体的合成工艺，包括以下步骤：
A、向反应釜中投入中间体2和～N’N-二甲基甲酰胺后，把反应体系冷却至12～15℃；
B、分批加入氢氧化钠，并控制反应体系的温度不超过15℃，加完继续搅拌10～20min；
C、把反应体系降温至8～10℃，向反应体系加入六水合氯化镁，控体反应体系温度在10～15℃；
D、把反应体系升至室温，搅拌2～4h；
E、用盐酸调节反应体系的pH至1.8-2.2，并控体反应体系温度在20℃以下；
F、向反应体系中加入甲基叔丁基醚萃取，静置分层后，再用甲基叔丁基醚萃取2次；合并有机层，并用饱和氯化钠洗涤2次；
G、浓缩，残余物加入石油醚打浆，室温干燥得到中间体5；
H、向反应釜中投入中间体5和甲醇后，把反应体系冷却至8～10℃；
I、向反应体系中滴加甲酰肼；
J、把反应体系降温至0～5℃；
K、滴加甲酸乙酯，并控制温度在0～5℃；
L、把反应体系升温至90～95℃，并在此温度下反应6～8h；
M、把反应体系降温至35～40℃，然后向反应体系加入水；
N、加入甲基叔丁基醚萃取，静置分层后，水相再用甲基叔丁基醚萃取；合并有机层后，用饱和氯化钠洗涤2次；
O、浓缩，除去溶剂，把粗品用二氯甲烷室温下打浆，过滤，烘干得中间体4。
本发明的Selinexor中间体的合成工艺，其化学方程式如下：
本发明具有以下有益效果：本发明的Selinexor中间体的合成工艺，将已公开的Selinexor的合成工艺中的重要中间体4的合成工艺重新设计，避免使用硫氢化钠，不再生成有毒气体硫化氢；对环境污染小，适于工业化生产。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将对本发明作进一步详细的说明。
具体实施方式
以下对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以根据权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
实施例1
一种Selinexor中间体的合成工艺，包括以下步骤：
A、向50L的反应釜中投入1560g的中间体2、6.24L的～N’N-二甲基甲酰胺后，把反应体系冷却至15℃；
B、分批加入氢氧化钠，并控制反应体系的温度不超过15℃，加完继续搅拌15min；
C、把反应体系降温至9℃，向反应体系加入六水合氯化镁，控体反应体系温度在10～15℃；
D、把反应体系升至室温，搅拌3h；
E、用盐酸调节反应体系的pH至2.0，并控体反应体系温度在20℃以下；
F、向反应体系中加入5L的甲基叔丁基醚萃取，静置分层后，再用甲基叔丁基醚萃取(2.5L×2)；合并有机层，并用饱和氯化钠洗涤(2.5L×2)；
G、浓缩，残余物加入石油醚打浆，室温干燥得到1912g中间体5；
H、向50L的反应釜中投入1.9kg的中间体5和8.9kg的甲醇后，把反应体系冷却至10℃；
I、向反应体系中滴加甲酰肼；
J、把反应体系降温至3℃；
K、滴加666g甲酸乙酯，并控制温度在0～5℃；
L、把反应体系升温至90～95℃，并在此温度下反应7h；
M、把反应体系降温至35～40℃，然后向反应体系加入28L的水；
N、加入甲基叔丁基醚12L萃取，静置分层后，水相再用10L的甲基叔丁基醚萃取；合并有机层后，用饱和氯化钠(6L×2)洗涤；
O、浓缩，除去溶剂，把粗品用二氯甲烷3L室温下打浆，过滤，烘干得1.26kg中间体4，液相纯度98.8％。
实施例2
一种Selinexor中间体的合成工艺，包括以下步骤：
A、向50L的反应釜中投入1560g的中间体2、6.24L的～N’N-二甲基甲酰胺后，把反应体系冷却至12℃；
B、分批加入氢氧化钠，并控制反应体系的温度不超过15℃，加完继续搅拌20min；
C、把反应体系降温至10℃，向反应体系加入六水合氯化镁，控体反应体系温度在10～15℃；
D、把反应体系升至室温，搅拌4h；
E、用盐酸调节反应体系的pH至2.2，并控体反应体系温度在20℃以下；
F、向反应体系中加入5L的甲基叔丁基醚萃取，静置分层后，再用甲基叔丁基醚萃取(2.5L×2)；合并有机层，并用饱和氯化钠洗涤(2.5L×2)；
G、浓缩，残余物加入石油醚打浆，室温干燥得到1931g中间体5；
H、向50L的反应釜中投入1.9kg的中间体5和8.9kg的甲醇后，把反应体系冷却至10℃；
I、向反应体系中滴加甲酰肼；
J、把反应体系降温至0℃；
K、滴加666g甲酸乙酯，并控制温度在0～5℃；
L、把反应体系升温至90～95℃，并在此温度下反应6h；
M、把反应体系降温至35～40℃，然后向反应体系加入28L的水；
N、加入甲基叔丁基醚12L萃取，静置分层后，水相再用10L的甲基叔丁基醚萃取；合并有机层后，用饱和氯化钠(6L×2)洗涤；
O、浓缩，除去溶剂，把粗品用二氯甲烷3L室温下打浆，过滤，烘干得1.28kg中间体4，液相纯度98.6％。
实施例3
一种Selinexor中间体的合成工艺，包括以下步骤：
A、向50L的反应釜中投入1560g的中间体2、6.24L的～N’N-二甲基甲酰胺后，把反应体系冷却至15℃；
B、分批加入氢氧化钠，并控制反应体系的温度不超过15℃，加完继续搅拌12min；
C、把反应体系降温至8℃，向反应体系加入六水合氯化镁，控体反应体系温度在10～15℃；
D、把反应体系升至室温，搅拌2h；
E、用盐酸调节反应体系的pH至1.8，并控体反应体系温度在20℃以下；
F、向反应体系中加入5L的甲基叔丁基醚萃取，静置分层后，再用甲基叔丁基醚萃取(2.5L×2)；合并有机层，并用饱和氯化钠洗涤(2.5L×2)；
G、浓缩，残余物加入石油醚打浆，室温干燥得到1903g中间体5；
H、向50L的反应釜中投入1.9kg的中间体5和8.9kg的甲醇后，把反应体系冷却至10℃；
I、向反应体系中滴加甲酰肼；
J、把反应体系降温至5℃；
K、滴加666g甲酸乙酯，并控制温度在0～5℃；
L、把反应体系升温至90～95℃，并在此温度下反应8h；
M、把反应体系降温至35～40℃，然后向反应体系加入28L的水；
N、加入甲基叔丁基醚12L萃取，静置分层后，水相再用10L的甲基叔丁基醚萃取；合并有机层后，用饱和氯化钠(6L×2)洗涤；
O、浓缩，除去溶剂，把粗品用二氯甲烷3L室温下打浆，过滤，烘干得1.23kg中间体4，液相纯度98.6％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。