本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种适于工业生产的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法。
背景技术：
普拉克索，化学名为(s)-2-氨基-4,5,6,7,-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，能有效激动多巴胺d2亚群受体，其中对d3受体的亲和力高于d2或d4受体，可用于治疗帕金森病，且早期使用普拉克索较左旋多巴能延缓上述副反应，并能改善患者的生存质量，是新一代非麦角碱类d2和d3多巴胺受体激动剂，用于早期和晚期的帕金森病的治疗。盐酸普拉克索是由德国柏林格英格翰公司开发，于1997年5月通过fda批准在美国上市，商品名mirapex。盐酸普拉克索的化学结构式如下：
2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑是盐酸普拉克索的关键中间体，其合成方法国内外已有大量的文献报道，现有技术中的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法主要是：(1)以对乙酰氨基环己酮为起始原料，以液溴为溴代试剂、以醋酸为溶剂，进行溴代反应；(2)溴代产物与硫脲进行环合反应，得到6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑；(3)6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑在氢溴酸反应，得到2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑。现有技术中采用醋酸作为反应溶剂，以液溴作为溴代反应试剂。液溴作为溴代试剂其活性高、反应速率快，易产生副产物，为了使反应更加的温和，采用将液溴稀释后滴加工艺，增加了操作的难度。另外，液溴是一种易挥发且毒性大的液体物质，其稀释程度不易控制，且存取操作不方便，对操作人员有较大的毒害作用，不利于工业化大生产。选用醋酸作为反应溶剂时，醋酸的沸点高、且易挥发，不易处理，反应后不易蒸馏完全，因而不利于后续反应的合成。另外现有技术也常采用甲苯、四氯化碳、二氧六环等无水非质子性溶剂作为反应溶剂，其毒性大，不利于回收，且成本也较高。且有文献报道，使用甲苯、四氯化碳、二氧六环等非极性溶剂时，不利于缩合反应的进行。
综上可知，现有技术报道的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法，生产成本高，会使用大量的有毒试剂和溶剂，对环境及生产人员不友好，生产过程中安全隐患大，不适合工业化大生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种适于工业化生产的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法。本方法在生产制备过程中不使用液溴和乙酸，能够一锅法制得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑，且后处理操作简便，节约了人力成本，使生产成本大大降低。另外，本方法制备得到的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑收率高、纯度好，适于工业化生产。
本发明涉及一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将对乙酰氨基环己酮溶入溶剂中，搅拌，加入酸性催化剂，升温至溴代反应温度，加入溴代试剂，在溴代反应温度条件下搅拌反应至反应结束；
(2)加入硫脲，升温至缩合反应温度，继续搅拌至反应结束，降温，搅拌、析晶。抽滤、洗涤，50～55℃干燥，得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐；
(3)取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐加入反应瓶中，加入浓氢溴酸和水，开启搅拌。升温，回流反应至反应完全。降温，naoh水溶液调节ph至10-13，析晶。抽滤，纯化水洗涤，50～55℃干燥，得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑；
其中，在步骤(1)中溴代试剂不是液溴。
所述2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法的具体路线，如下：
前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(1)中，所述的溶剂选自甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇中的一种，优选为甲醇或无水乙醇中的一种；所述溶剂的体积为对乙酰氨基环己酮重量的2-5倍，优选为2.5-4倍。
前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(1)中，所述对乙酰氨基环己酮与溴代试剂的摩尔比为1:1.05-1:1.8，优选为1:1.1-1:1.5；所述的溴代试剂为n-溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的一种，优选为n-溴代丁二酰亚胺。
前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(1)中，所述的酸性催化剂为氢溴酸；所述酸性催化剂的体积为对乙酰氨基环己酮重量的0.05-0.2倍；所述的溴代反应温度为40-60℃，优选45-55℃。
前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(2)中，所述的析晶温度为-5～20℃,优选0-10℃。
前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(2)中，所述的硫脲与对乙酰氨基环己酮的的摩尔比为1:1.1-1:2，优选为1:1.4-1:1.6，所述的缩合反应温度为70-100℃，优选75-85℃。
前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(3)中，所述的6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐和浓氢溴酸的重量体积比为1:0.8-1:1.2，优选为1:0.9-1:1.1；所述的浓氢溴酸与水的体积比为1:1-1:3，优选为1:1.5-1:2.5；所述氢氧化钠水溶液的浓度为20％-40％，优选为25％-35％；所述的析晶温度为-5～20℃，优选0-10℃。
进一步地，前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(3)中所述的析晶ph值为11-12。
本发明中的浓氢溴酸是指市售的氢溴酸，可以通过市场购买得到，其浓度一般大于等于40％；本发明中使用的溶剂如甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇，可以选自市售的化学纯、分析纯或者色谱纯溶剂，或者利用市售溶剂进一步除水的严格无水试剂；本申请中nbs为n-溴代丁二酰亚胺的缩写。
本发明的优点在于：与现有技术相比，本发明在制备6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的过程中未使用挥发性强、毒性大的液溴作为溴代试剂，本发明的反应条件温和，使用一锅法制得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐，且其收率高，适于工业化生产。本发明在以对乙酰氨基环己酮为原料制备2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑过程中，无需使用沸点高、且易挥发的乙酸作为溶剂，溴代反应结束后不需要进行蒸馏等后处理过程，直接进行下一步反应，且后处理操作非常简便，大大简化了制备工艺，对环境和生产人员友好，大大降低了生产成本。且本发明制备得到的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑收率高、纯度好，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
本申请中所述的净重量以6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐计，由于本申请中步骤(2)制备得到的6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐产品中含有反应的副产物，这些副产物不影响后续反应，在后续反应步骤中能自动除去，对工艺及产品质量无影响。为了简便反应步骤，未对步骤(2)得到的产品进行纯化，但通过常规的hplc方法检测得各批次产品的6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐纯度，再用制备得到的产品重量乘以纯度，即得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐的净重量。
实施例1
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中，加入无水乙醇15ml、浓氢溴酸0.5ml，开启搅拌。升温至50℃，分批加入nbs6.88g，搅拌反应0.5h。加入硫脲4.56g，升温，80℃反应2h。反应结束，降温至5℃，搅拌析晶，析出大量固体。抽滤、洗涤，50～60℃干燥，得产品，其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐的净重量8.58g。91.2％。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净重量计)加入反应瓶中，加入纯化水10ml、氢溴酸5ml，开启搅拌。升温，回流，反应结束后降温，用30％naoh水溶液调ph至11-12。5℃左右析晶2小时。抽滤，纯化水洗涤3次(5ml×3)。50℃鼓风干燥，得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑2.70g，收率为93.5％，纯度为99.96％。
实施例2
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中，加入甲醇10ml、浓氢溴酸0.25ml，开启搅拌。升温至40℃，分批加入nbs6.02g，搅拌反应0.5h。加入硫脲2.7g，升温，75℃反应2h。反应结束，降至20℃，搅拌析晶，析出大量固体。抽滤，洗涤。50～60℃干燥，得产品，其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐净重量8.49g，净收率90.2％。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净重量计)加入反应瓶中，加入纯化水12ml、氢溴酸4ml，开启搅拌。升温，回流，反应结束后降温，用20％naoh水溶液调ph至10-11。20℃左右析晶，抽滤，纯化水洗涤3次(5ml×3)。50～55℃鼓风干燥，得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑2.62g，收率为90.6％，纯度为99.92％。
实施例3
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中，加入正丙醇20ml、浓氢溴酸0.75ml，开启搅拌。升温至45℃，分批加入nbs6.31g，反应1h。加入硫脲2.94g，升温，75℃反应2h。反应结束，降至15℃，搅拌析晶，析出大量固体。抽滤，洗涤。50～60℃干燥，得产品，其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐净重量8.73g。净收率92.8％。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净重量计)加入反应瓶中，加入纯化水11.2ml、氢溴酸4.5ml，开启搅拌。升温，回流，反应结束后降温，用40％naoh水溶液调ph至10-11。15℃左右析晶2小时。抽滤，纯化水洗涤3次(5ml×3)。50℃鼓风干燥，得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑2.65g，收率为91.5％，纯度为99.93％。
实施例4
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中，加入异丙醇25ml、浓氢溴酸1ml，开启搅拌。升温至55℃，分批加入二溴海因11.9g，反应1h。加入硫脲3.43g，升温，80℃反应2h。反应结束，降至10℃，搅拌析晶，析出大量固体。抽滤，洗涤。50～60℃干燥，得产品，其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐净重量8.54g。净收率90.8％。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净重量计)加入反应瓶中，加入纯化水8.2ml、氢溴酸5.5ml，开启搅拌。升温，回流，反应结束后降温，用50％naoh水溶液调ph至12-13。10℃左右析晶2小时。抽滤，纯化水洗涤3次(5ml×3)。50℃鼓风干燥，得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑2.66g，净收率为91.8％，纯度为99.95％。。
实施例5
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中，加入无水乙醇15ml、浓氢溴酸0.5ml，开启搅拌。升温至60℃，分批加入nbs8.03g，反应0.5h。加入硫脲3.92g，升温，85℃反应2h。反应结束，降至5℃，搅拌析晶，析出大量固体。抽滤、洗涤，50～55℃干燥，得产品，其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐净重量8.43g。净收率89.6％。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净重量计)加入反应瓶中，加入纯化水6ml、氢溴酸6ml，开启搅拌。升温，回流，反应结束后降温至5℃左右，用30％naoh水溶液调ph至11-12。5℃左右析晶2小时。抽滤，纯化水洗涤3次(5ml×3)。50℃鼓风干燥，得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑2.68g，收率为92.6％，纯度为99.94％。
实施例6
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中，加入乙醇15ml、浓氢溴酸0.5ml，开启搅拌。升温至50℃，分批加入nbs8.60g，反应1h。tlc监控反应进程，待反应完全后，加入硫脲4.41g，升温，90℃反应2h。tlc监控反应进程，待反应结束，降至0℃，抽滤，洗涤。50～55℃干燥，得产品，其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐净重量8.68g，净收率92.3％。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净收率计)加入反应瓶中，加入纯化水6ml、氢溴酸6ml，开启搅拌。升温，回流，反应结束后降温，用30％naoh水溶液调ph至11-12。0℃左右析晶2小时。抽滤，纯化水洗涤3次(5ml×3)。50℃鼓风干燥，得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑2.69g，收率为92.8％，纯度为99.93％。。
实施例7
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中，加入乙醇15ml、浓氢溴酸0.5ml，开启搅拌。升温至50℃，分批加入nbs10.3g，反应1h。tlc监控反应进程，待反应完全后，加入硫脲4.91g，升温，80℃反应2h。tlc监控反应进程，待反应结束，降至-5℃，搅拌析晶，析出大量固体。抽抽滤，洗涤。50～55℃干燥，得产品，其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐净重量8.62g，净收率91.6％。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净收率计)加入反应瓶中，加入纯化水10ml、氢溴酸5ml，开启搅拌。升温，回流，反应结束后降温，用30％naoh水溶液调ph至11-12。-5℃左右析晶2小时。抽滤，纯化水洗涤3次(5ml×3)。50℃鼓风干燥，得产品，其中2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑净重量2.70g，收率为93.2％，纯度为99.92％。