本发明涉及有机中间体合成技术领域，尤其是涉及一种(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的制备方法。
背景技术：
加雷沙星是由日本富山公司(toyama)与大正药业共同开发的喹诺酮类新药，2007年获准在日本上市。加雷沙星主要用于治疗呼吸道及耳鼻喉科感染，并对多重耐药的肺炎链球菌有较强活性，且活性高于环丙沙星和曲伐沙星。不同于以往的氟喹诺酮类药物，加雷沙星的喹诺酮母核6位去除氟不但可以改善活性，而且可降低药物毒性。因此，加雷沙星的上市，有可能消除氟喹诺酮产品因严重副作用问题接连撤市而笼罩在人们心头的阴影。
(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚是加雷沙星的重要中间体，它的成本很大程度上影响了加雷沙星的原料成本。目前，(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的合成方法有以下几种：
1、公开号为：cn106957255a的中国发明专利公开了一种(r)-n-boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉及其制备方法，该方法以对溴苯乙酮为原料的制备方法。这条路线看似简单，但是原料对溴苯乙酮需要自己合成，从实际重复的结果来看，反应体系比较杂乱，产品分离困难。
而且在环合步骤中产物绝大多数是
2、文献(organicletters,2018,vol.20,#9,p.2595-2598)则公开了以3-溴-1-苯乙胺为原料的制备方法。该路线原料也要自己合成，反应条件苛刻，需要特殊设备。经过我们验证，在还原步骤需要约12倍摩尔量的硼氢化钠，原料成本太高。具体反应方程式如下：
3、文献(wo2014/146490；syntheticcommunications,2004,vol.34,#5,p.853-861；tetrahedronletters,2002,vol.43,#50,p.9163-9165)公开了苯酐为原料，再经过拆分得到目标产物的制备方法。该方法试剂价格昂贵，而且用量大，在溴代步骤副产物很多，分离困难。同样的在硼氢化钠还原步骤成本太高。具体反应方程式如下：
4、又如以对溴苯乙胺为原料，再经过拆分得到目标产物的制备方法。该方法反应步骤多，条件苛刻，试剂昂贵。具体反应方程式如下：
5、公开号为：us2002/173517的美国专利公开了一种以多溴代物为原料的制备方法，该方法起始原料很难制备。具体反应方程式如下：
6、公开号为wo2015/150565和wo2017/68412的国际申请专利公开了一种以6-溴异吲哚啉-1-酮为起始原料，再经过拆分可以得到目标产物的方法。该方法原料不易得，操作工艺复杂，采用需要严格控制水分，试剂昂贵，原料成本高。具体反应方程式如下：
由此可见，上述现有的(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的制备方法在方法与使用上，显然仍存在有不便与缺陷，而亟待加以进一步改进。为了解决(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的制备方法存在的问题，相关厂商莫不费尽心思来谋求解决之道，但长久以来一直未见适用的设计被发展完成，而一般方法又没有适切的方法能够解决上述问题，此显然是相关业者急欲解决的问题。
有鉴于上述现有的(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的制备方法存在的缺陷，本发明人基于从事此类产品设计制造多年丰富的实务经验及专业知识，并配合学理的运用，积极加以研究创新，以期创设一种新的(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的制备方法，能够改进一般现有(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的制备方法，使其更具有实用性。经过不断的研究、设计，并经反复试作及改进后，终于创设出确具实用价值的本发明。
技术实现要素：
本发明的主要目的在于，克服现有的(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的制备方法存在的缺陷，而提供一种新的(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的制备方法，该制备方法能够有效解决现有的制备方法中存在的原料难得、价格昂贵，制备方法复杂且反应条件苛刻、成本高的问题。所公开的制备方法条件温和，各步骤收率较高，原料和试剂浪费少，三废少环境友好；原料易得且供应稳定，成本低，并且制备得到的(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚具有纯度高，收率高的优点，从而更加适于实用，且具有产业上的利用价值。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
依据本发明提出的一种(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：
(1)将3-溴苯甲醛溶于第一溶剂中，然后加入氨水和催化剂后在氢气气氛下进行反应，反应后经过滤、浓缩，得第一反应产物；
(2)将上述步骤(1)中得到的第一反应产物溶于第二溶剂中，降温至-20～20℃，慢慢滴加无机酸，然后再加入乙醛水溶液，升温至回流温度反应5～15h，之后减压浓缩到1/3体积，调节ph至9～10后搅拌过夜，经抽滤、重结晶，得第二反应产物；
(3)将上述步骤(2)中得到的第二反应产物溶于第三溶剂中，滴加拆分剂，然后40～80℃保温1～7h，减压浓缩至1/2体积，室温搅拌过夜后进行抽滤、洗涤，将得到的固体加入水中微热溶解，再调节ph至9～10，降温至10℃搅拌过夜，经抽滤，即制得(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚。
前述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述第一溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、thf、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合。
前述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述氨水与所述3-溴苯甲醛的摩尔比为1:(1～5)。
前述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述催化剂包括钯、镍，铂、铑单质或其化合物。
前述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述反应条件为：压力：1～4atm，温度：10-50℃，时间：2～8h。
前述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氯化氢气体或者溴化氢气体。
前述的制备方法，其中，所述步骤(2)所述第二溶剂为水、甲醇、乙醇乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、苯中的任意一种或至少两种的组合。
前述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述第一反应产物与所述乙醛的摩尔比为1:(1～5)。
前述的制备方法，其中，所述步骤(3)中所述第三溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
前述的制备方法，其中，所述步骤(3)中所述拆分剂包括l(+)-酒石酸、(+)-扁桃酸、(+)-樟脑-10-磺酸、l-(+)-甘氨酸、(+)-2,3-二对甲苯甲酰氧丁二酸、(+)-1-苯基乙磺酸及其异构体或其衍生物。
借由上述技术方案，本发明(名称)至少具有下列优点：
(1)本发明以3-溴苯甲醛，通过三步反应即可制备得到(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚，首先，原料3-溴苯甲醛是一种价格低廉的物质，且供应充足；其次，本发明的制备方法步骤简单，且各步骤收率较，原料和试剂浪费少；最后，本发明产生的污染物少、属于环境友好型工艺。
(2)根据本发明的方法得到的(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚纯度高，收率高的优点，适于工业化生产。
(4)本发明的方法克服了以往合成方法中反应条件苛刻，原料不以取得且价格昂贵等问题，是一种步骤简单、反应条件温和且高收率的方法，节约了操作成本和原料成本。
综上所述，本发明特殊的(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的制备方法，有效解决了现有的合成方法中原料不易取得且价格昂贵、收率低等问题。其具有上述诸多的优点及实用价值，并在同类方法中未见有类似的设计公开发表或使用而确属创新，其不论在方法上或功能上皆有较大的改进，在技术上有较大的进步，并产生了好用及实用的效果，且较现有的(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的制备方法具有增进的多项功效，从而更加适于实用，而具有产业的广泛利用价值，诚为一新颖、进步、实用的新设计。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
本发明的具体方法步骤由以下实施例详细给出。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的阐述，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
需要注意的是，下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。实施例中所使用的材料及试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
如本文所述的制备方法，是按照如下反应方程式进行的：
其中，
1：将3-溴苯甲醛溶于第一溶剂中，然后加入氨水和催化剂后在氢气气氛下进行反应，反应后经过滤、浓缩，得第一反应产物；
2：将上述步骤(1)中得到的第一反应产物溶于第二溶剂中，降温至-20～20℃，慢慢滴加无机酸，然后再加入乙醛水溶液，升温至回流温度反应5～15h，之后减压浓缩到1/3体积，调节ph至9～10后搅拌过夜，经抽滤、重结晶，得第二反应产物；
3：将上述步骤(2)中得到的第二反应产物溶于第三溶剂中，滴加拆分剂，然后40～80℃保温1～7h，减压浓缩至1/2体积，室温搅拌过夜后进行抽滤、洗涤，将得到的固体加入水中微热溶解，再调节ph至9～10，降温至10℃搅拌过夜，经抽滤，即制得(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚。
具体如下实施例所述。
实施例1
在500ml氢化釜中加入200ml甲醇，49.5g(0.268mol)3-溴苯甲醛，5.0g雷尼镍催化剂(含水)，再加入27.34g氨水(25％，0.402mol)，进行氢气置换反应：温度30℃、氢气压力2atm、反应时间4h。反应后将溶液经过滤、浓缩，得第一反应产物间溴苄胺48.6g，收率98.2％，气相纯度94.9％。
在250ml四口烧瓶中，加入60ml水和31.0g(0.167mol)第一反应产物间溴苄胺，降温至0℃，慢慢滴加30ml盐酸，再加入22.04g乙醛水溶液(40％，0.200mol)，升温至回流反应9h。之后将溶液减压浓缩至约1/3体积，以10％氢氧化钠调节ph至9-10后搅拌过夜，将溶液经抽滤、甲苯重结晶，得第二反应产物27.73g，收率78.3％，hplc纯度96.2％。
将21.21g(0.10mol)第二反应产物溶于120ml无水乙醇中，慢慢滴加18.01gl(+)-酒石酸(0.12mol)的150ml乙醇溶液，滴完后60℃保温3h。将溶液减压浓缩至1/2体积，室温搅拌过夜后进行抽滤并用少量乙醇洗涤，烘干。将得到的固体加入220ml水中，30℃下溶解，慢慢滴加10％氢氧化钠以调节ph至9-10，降温至10℃搅拌过夜。将溶液经抽滤、水洗、烘干后，即制得(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚8.59g，收率81.0％，hplc纯度99.59％。
实施例2
在500ml氢化釜中加入200ml甲醇，49.5g(0.268mol)3-溴苯甲醛，5.0g雷尼镍催化剂(含水)，再加入27.34g氨水(25％，0.402mol)，进行氢气置换反应：温度30℃、氢气压力2atm、反应时间4h。反应后将溶液经过滤、浓缩，得第一反应产物间溴苄胺48.6g，收率98.2％，气相纯度94.9％。
在250ml四口烧瓶中，加入60ml水和31.0g(0.167mol)第一反应产物间溴苄胺，降温至0℃，慢慢滴加50ml氢溴酸，再加入22.04g乙醛水溶液(40％，0.200mol)，升温至回流反应9h。之后将溶液减压浓缩至约1/3体积，以10％氢氧化钠调节ph至9-10，搅拌过夜，将溶液经抽滤、甲苯重结晶，得第二反应产物29.44g，收率83.1％，hplc纯度97.6％。
将21.21g(0.10mol)第二反应产物溶于120ml无水乙醇中，慢慢滴加18.01gl(+)-酒石酸(0.12mol)的150ml乙醇溶液，滴完后60℃保温3h。将溶液减压浓缩至1/2体积，室温搅拌过夜后进行抽滤并用少量乙醇洗涤，烘干。将得到的固体加入220ml水中，30℃下溶解，慢慢滴加10％氢氧化钠以调节ph至9-10，降温至10℃搅拌过夜。将溶液经抽滤、水洗、烘干后，即制得(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚8.59g，收率81.0％，hplc纯度99.59％。
实施例3
在500ml氢化釜中加入200ml甲醇，49.5g(0.268mol)3-溴苯甲醛，5.0g雷尼镍催化剂(含水)，再加入27.34g氨水(25％，0.402mol)，进行氢气置换反应：温度30℃、氢气压力2atm、反应时间4h。反应后将溶液经过滤、浓缩，得第一反应产物间溴苄胺48.6g，收率98.2％，气相纯度94.9％。
在250ml四口烧瓶中，加入60ml水和31.0g(0.167mol)第一反应产物间溴苄胺，降温至0℃，慢慢滴加50ml氢溴酸，再加入22.04g乙醛水溶液(40％，0.200mol)，升温至回流反应9h。之后将溶液减压浓缩至约1/3体积，以10％氢氧化钠调节ph至9-10，搅拌过夜，将溶液经抽滤、甲苯重结晶，得第二反应产物29.44g，收率83.1％，hplc纯度97.6％。
将21.21g(0.10mol)第二反应产物溶于120ml无水乙醇中，慢慢滴加28.12g1r-(-)-樟脑磺酸(0.12mol)的150ml乙醇溶液，滴完后60℃保温3h。将溶液减压浓缩至1/2体积，室温搅拌过夜后进行抽滤并用少量乙醇洗涤，烘干。将得到的固体加入220ml水中，30℃下溶解，慢慢滴加10％氢氧化钠以调节ph至9-10，降温至10℃搅拌过夜。将溶液经抽滤、水洗、烘干后，即制得(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚9.12g，收率86.0％，hplc纯度99.64％。
实施例4
在500ml氢化釜中加入200ml甲醇，49.5g(0.268mol)3-溴苯甲醛，5.0g雷尼镍催化剂(含水)，再加入27.34g氨水(25％，0.402mol)，进行氢气置换反应：温度30℃、氢气压力2atm、反应时间4h。反应后将溶液经过滤、浓缩，得第一反应产物间溴苄胺48.6g，收率98.2％，气相纯度94.9％。
在250ml四口烧瓶中，加入60ml水和31.0g(0.167mol)第一反应产物间溴苄胺，降温至0℃，慢慢滴加30ml盐酸，再加入22.04g乙醛水溶液(40％，0.200mol)，升温至回流反应9h。之后将溶液减压浓缩至约1/3体积，以10％氢氧化钠调节ph至9-10后搅拌过夜，将溶液经抽滤、甲苯重结晶，得第二反应产物27.73g，收率78.3％，hplc纯度96.2％。
将21.21g(0.10mol)第二反应产物溶于120ml无水乙醇中，慢慢滴加28.12g1r-(-)-樟脑磺酸(0.12mol)的150ml乙醇溶液，滴完后60℃保温3h。将溶液减压浓缩至1/2体积，室温搅拌过夜后进行抽滤并用少量乙醇洗涤，烘干。将得到的固体加入220ml水中，30℃下溶解，慢慢滴加10％氢氧化钠以调节ph至9-10，降温至10℃搅拌过夜。将溶液经抽滤、水洗、烘干后，即制得(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚9.12g，收率86.0％，hplc纯度99.64％。
实施例5
在500ml氢化釜中加入200ml甲醇，49.5g(0.268mol)3-溴苯甲醛，1.0g钯碳催化剂(5％，含水55％)，再加入27.34g氨水(25％，0.402mol)，进行氢气置换反应：温度30℃、氢气压力2atm、反应时间4h。反应后将溶液经过滤、浓缩，得第一反应产物间溴苄胺48.1g，收率97.2％，气相纯度85.1％。
在250ml四口烧瓶中，加入60ml水和31.0g(0.167mol)第一反应产物间溴苄胺，降温至0℃，慢慢滴加50ml氢溴酸，再加入22.04g乙醛水溶液(40％，0.200mol)，升温至回流反应9h。之后将溶液减压浓缩至约1/3体积，以10％氢氧化钠调节ph至9-10，搅拌过夜，将溶液经抽滤、甲苯重结晶，得第二反应产物29.44g，收率83.1％，hplc纯度97.6％。
将21.21g(0.10mol)第二反应产物溶于120ml无水乙醇中，慢慢滴加28.12g1r-(-)-樟脑磺酸(0.12mol)的150ml乙醇溶液，滴完后60℃保温3h。将溶液减压浓缩至1/2体积，室温搅拌过夜后进行抽滤并用少量乙醇洗涤，烘干。将得到的固体加入220ml水中，30℃下溶解，慢慢滴加10％氢氧化钠以调节ph至9-10，降温至10℃搅拌过夜。将溶液经抽滤、水洗、烘干后，即制得(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚9.12g，收率86.0％，hplc纯度99.64％。
实施例6
在500ml氢化釜中加入200ml甲醇，49.5g(0.268mol)3-溴苯甲醛，1.0g钯碳催化剂(5％，含水55％)，再加入27.34g氨水(25％，0.402mol)，进行氢气置换反应：温度30℃、氢气压力2atm、反应时间4h。反应后将溶液经过滤、浓缩，得第一反应产物间溴苄胺48.1g，收率97.2％，气相纯度85.1％。
在250ml四口烧瓶中，加入60ml水和31.0g(0.167mol)第一反应产物间溴苄胺，降温至0℃，慢慢滴加50ml氢溴酸，再加入22.04g乙醛水溶液(40％，0.200mol)，升温至回流反应9h。之后将溶液减压浓缩至约1/3体积，以10％氢氧化钠调节ph至9-10，搅拌过夜，将溶液经抽滤、甲苯重结晶，得第二反应产物29.44g，收率83.1％，hplc纯度97.6％。
将21.21g(0.10mol)第二反应产物溶于120ml无水乙醇中，慢慢滴加18.01gl(+)-酒石酸(0.12mol)的150ml乙醇溶液，滴完后60℃保温3h。将溶液减压浓缩至1/2体积，室温搅拌过夜后进行抽滤并用少量乙醇洗涤，烘干。将得到的固体加入220ml水中，30℃下溶解，慢慢滴加10％氢氧化钠以调节ph至9-10，降温至10℃搅拌过夜。将溶液经抽滤、水洗、烘干后，即制得(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚8.59g，收率81.0％，hplc纯度99.59％。
实施例7
在500ml氢化釜中加入200ml甲醇，49.5g(0.268mol)3-溴苯甲醛，1.0g钯碳催化剂(5％，含水55％)，再加入27.34g氨水(25％，0.402mol)，进行氢气置换反应：温度30℃、氢气压力2atm、反应时间4h。反应后将溶液经过滤、浓缩，得第一反应产物间溴苄胺48.1g，收率97.2％，气相纯度85.1％。
在250ml四口烧瓶中，加入60ml水和31.0g(0.167mol)第一反应产物间溴苄胺，降温至0℃，慢慢滴加30ml盐酸，再加入22.04g乙醛水溶液(40％，0.200mol)，升温至回流反应9h。之后将溶液减压浓缩至约1/3体积，以10％氢氧化钠调节ph至9-10后搅拌过夜，将溶液经抽滤、甲苯重结晶，得第二反应产物27.73g，收率78.3％，hplc纯度96.2％。
将21.21g(0.10mol)第二反应产物溶于120ml无水乙醇中，慢慢滴加28.12g1r-(-)-樟脑磺酸(0.12mol)的150ml乙醇溶液，滴完后60℃保温3h。将溶液减压浓缩至1/2体积，室温搅拌过夜后进行抽滤并用少量乙醇洗涤，烘干。将得到的固体加入220ml水中，30℃下溶解，慢慢滴加10％氢氧化钠以调节ph至9-10，降温至10℃搅拌过夜。将溶液经抽滤、水洗、烘干后，即制得(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚9.12g，收率86.0％，hplc纯度99.64％。
实施例8
在500ml氢化釜中加入200ml甲醇，49.5g(0.268mol)3-溴苯甲醛，1.0g钯碳催化剂(5％，含水55％)，再加入27.34g氨水(25％，0.402mol)，进行氢气置换反应：温度30℃、氢气压力2atm、反应时间4h。反应后将溶液经过滤、浓缩，得第一反应产物间溴苄胺48.1g，收率97.2％，气相纯度85.1％。
在250ml四口烧瓶中，加入60ml水和31.0g(0.167mol)第一反应产物间溴苄胺，降温至0℃，慢慢滴加30ml盐酸，再加入22.04g乙醛水溶液(40％，0.200mol)，升温至回流反应9h。之后将溶液减压浓缩至约1/3体积，以10％氢氧化钠调节ph至9-10后搅拌过夜，将溶液经抽滤、甲苯重结晶，得第二反应产物27.73g，收率78.3％，hplc纯度96.2％。
将21.21g(0.10mol)第二反应产物溶于120ml无水乙醇中，慢慢滴加18.01gl(+)-酒石酸(0.12mol)的150ml乙醇溶液，滴完后60℃保温3h。将溶液减压浓缩至1/2体积，室温搅拌过夜后进行抽滤并用少量乙醇洗涤，烘干。将得到的固体加入220ml水中，30℃下溶解，慢慢滴加10％氢氧化钠以调节ph至9-10，降温至10℃搅拌过夜。将溶液经抽滤、水洗、烘干后，即制得(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚8.59g，收率81.0％，hplc纯度99.59％。
综上所述，本发明以3-溴苯甲醛，通过三步反应即可制备得到(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚，首先，原料3-溴苯甲醛是一种价格低廉的物质，且供应充足；其次，本发明的制备方法步骤简单，且各步骤收率较，原料和试剂浪费少；最后，本发明产生的污染物少、属于环境友好型工艺。根据本发明的方法得到的(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚纯度高，收率高的优点，适于工业化生产。本发明的方法克服了以往合成方法中反应条件苛刻，原料不以取得且价格昂贵等问题，是一种步骤简单、反应条件温和且高收率的方法，节约了操作成本和原料成本。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。