技术特征：
1.一种具有式(i)的化合物或其互变异构体或立体异构形式，其中r
1a
表示-c(＝o)-nr
xa
r
xb
；het；或het表示含有一个、两个或三个氮原子和任选地羰基部分的5元或6元单环芳香族环；其中所述5元或6元单环芳香族环任选地被选自下组的一个或两个取代基取代，该组由以下组成：c
3-6
环烷基和c
1-4
烷基；r
xa
和r
xb
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c
1-4
烷基和c
3-6
环烷基；r
1b
表示f或cl；y1表示-cr
5a
r
5b-、-o-或-nr
5c-；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤代、c
1-4
烷基、-o-c
1-4
烷基和-nr
7a
r
7b
；u表示n或ch；n1、n2、n3和n4各自独立地选自1和2；x1表示ch，并且x2表示n；r4表示异丙基；r
5a
、r
5b
、r
5c
、r
7a
、和r
7b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c
1-4
烷基和c
3-6
环烷基；r3表示-c
1-6
烷基-nr
8a
r
8b
、-c
1-6
烷基-c(＝o)-nr
9a
r
9b
、-c
1-6
烷基-oh、或-c
1-6
烷基-nr
11-c(＝o)-o-c
1-4
烷基-o-c(＝o)-c
1-4
烷基；其中r3定义中的c
1-4
烷基或c
1-6
烷基部分中的每一个各自独立地可被一个、两个、或三个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：氰基、卤代、-oh、和-o-c
1-4
烷基；r
8a
和r
8b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c
1-6
烷基；-c(＝o)-c
1-4
烷基；-c(＝o)-o-c
1-4
烷基；-c(＝o)-nr
12a
r
12b
；和被一个、两个、或三个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：-oh、氰基、卤代、-s(＝o)
2-c
1-4
烷基、-o-c
1-4
烷基、-c(＝o)-nr
10a
r
10b
、和-nr
10c-c(＝o)-c
1-4
烷基；r
9a
、r
9b
、r
10a
、r
10b
、r
10c
、r
11
、r
12a
和r
12b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c
1-6
烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.如权利要求1所述的化合物，其中r3表示-c
1-6
烷基-nr
8a
r
8b
、-c
1-6
烷基-c(＝o)-nr
9a
r
9b
、-c
1-6
烷基-oh、或-c
1-6
烷基-nr
11-c(＝o)-o-c
1-4
烷基-o-c(＝o)-c
1-4
烷基；其中r3定义中的c
1-4
烷基或c
1-6
烷基部分中的每一个各自独立地可被一个、两个、或三个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：氰基、卤代或-o-c
1-4
烷基；r
8a
和r
8b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c
1-6
烷基；-c(＝o)-c
1-4
烷基；-c(＝o)-o-c
1-4
烷基；-c(＝o)-nr
12a
r
12b
；和被一个、两个、或三个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：氰基、卤代、-s(＝o)
2-c
1-4
烷基、-o-c
1-4
烷基、和-c(＝o)-nr
10a
r
10b
；r
9a
、r
9b
、r
10a
、r
10b
、r
11
、r
12a
、和r
12b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c
1-6
烷基。3.如权利要求2所述的化合物，其中r
1a
表示-c(＝o)-nr
xa
r
xb
；或het；het表示含有两个氮原子的6元单环芳香族环；其中所述6元单环芳香族环任选地被一个c
3-6
环烷基取代；r
xa
和r
xb
表示c
1-4
烷基；r
1b
表示f；y1表示-o-；r2是氢；u表示n；r3表示-c
1-6
烷基-nr
8a
r
8b
、-c
1-6
烷基-c(＝o)-nr
9a
r
9b
、-c
1-6
烷基-oh、或-c
1-6
烷基-nr
11-c(＝o)-o-c
1-4
烷基-o-c(＝o)-c
1-4
烷基；r
8a
和r
8b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c
1-6
烷基；-c(＝o)-c
1-4
烷基；-c(＝o)-o-c
1-4
烷基；-c(＝o)-nr
12a
r
12b
；和被一个、两个、或三个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：氰基、卤代、-s(＝o)
2-c
1-4
烷基、和-o-c
1-4
烷基。4.如权利要求2所述的化合物，其中r
1a
表示-c(＝o)-nr
xa
r
xb
；r
xa
和r
xb
表示c
1-4
烷基；r
1b
表示f；y1表示-o-；r2是氢；u表示n；r3表示-c
1-6
烷基-nr
8a
r
8b
、-c
1-6
烷基-c(＝o)-nr
9a
r
9b
、或-c
1-6
烷基-oh；r
8a
和r
8b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c
1-6
烷基；-c(＝o)-c
1-4
烷基；-c(＝o)-o-c
1-4
烷基；-c(＝o)-nr
12a
r
12b
；和被一个、两个、或三个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：氰基、卤代、-s(＝o)
2-c
1-4
烷基、和-o-c
1-4
烷基。5.如权利要求1所述的化合物，其中r
1a
表示-c(＝o)-nr
xa
r
xb
或het；het表示含有两个氮原子的6元单环芳香族环；
其中所述6元单环芳香族环被一个c
3-6
环烷基取代；r
xa
和r
xb
表示c
1-4
烷基；r
1b
表示f；y1表示-o-；r2表示氢；u表示n或ch；n1、n2、n3和n4各自独立地选自1和2；x1表示ch，并且x2表示n；r4表示异丙基；r3表示-c
1-6
烷基-nr
8a
r
8b
、-c
1-6
烷基-c(＝o)-nr
9a
r
9b
、-c
1-6
烷基-oh、或-c
1-6
烷基-nr
11-c(＝o)-o-c
1-4
烷基-o-c(＝o)-c
1-4
烷基；其中r3定义中的c
1-4
烷基或c
1-6
烷基部分中的每一个各自独立地可被一个、两个、或三个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：-oh和-o-c
1-4
烷基；r
8a
和r
8b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c
1-6
烷基；-c(＝o)-c
1-4
烷基；-c(＝o)-o-c
1-4
烷基；-c(＝o)-nr
12a
r
12b
；和被一个、两个、或三个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：-oh、氰基、卤代、-s(＝o)
2-c
1-4
烷基、-o-c
1-4
烷基、-c(＝o)-nr
10a
r
10b
、和-nr
10c-c(＝o)-c
1-4
烷基；r
9a
、r
9b
、r
10a
、r
10b
、r
10c
、r
11
、r
12a
、和r
12b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c
1-6
烷基。6.如权利要求1所述的化合物，其中r
1a
表示-c(＝o)-nr
xa
r
xb
或het；het表示含有两个氮原子的6元单环芳香族环；其中所述6元单环芳香族环被一个c
3-6
环烷基取代；r
xa
和r
xb
表示c
1-4
烷基；r
1b
表示f；y1表示-o-；r2表示氢；u表示n或ch；n1、n2、n3和n4各自独立地选自1和2；x1表示ch，并且x2表示n；r4表示异丙基；r3表示-c
1-6
烷基-nr
8a
r
8b
；其中r3定义中的c
1-6
烷基部分可被一个、两个、或三个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：-oh和-o-c
1-4
烷基；r
8a
和r
8b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c
1-6
烷基；和被一个、两个、或三个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：-oh、氰基、卤代、-s(＝o)
2-c
1-4
烷基、-o-c
1-4
烷基、-c(＝o)-nr
10a
r
10b
、和-nr
10c-c(＝o)-c
1-4
烷基；r
10a
、r
10b
、和r
10c
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c
1-6
烷基。7.如权利要求1所述的化合物，其中
r
1a
表示-c(＝o)-nr
xa
r
xb
；r
xa
和r
xb
表示c
1-4
烷基；r
1b
表示f；y1表示-o-；r2表示氢；u表示n；n1、n2、n3和n4各自独立地选自1和2；x1表示ch，并且x2表示n；r4表示异丙基；r3表示-c
1-6
烷基-nr
8a
r
8b
；r
8a
和r
8b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c
1-6
烷基；和被一个、两个、或三个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：-oh、氰基、卤代、-s(＝o)
2-c
1-4
烷基、-o-c
1-4
烷基、和-c(＝o)-nr
10a
r
10b
；r
10a
和r
10b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c
1-6
烷基。8.如权利要求1所述的化合物，其中y1表示-o-。9.如权利要求1所述的化合物，其中r
1b
表示f。10.一种药物组合物，其包含如权利要求1至9中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。11.一种用于制备如权利要求10所述的药物组合物的方法，所述方法包括：将药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物混合。12.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或如权利要求10所述的药物组合物，用于作为药物使用。13.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或如权利要求10所述的药物组合物，用于在预防或治疗癌症中使用。14.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或如权利要求10所述的药物组合物，用于在预防或治疗白血病、骨髓增生异常综合征(mds)和骨髓增生性肿瘤(mpn)中使用。15.如权利要求14所述的用于在预防或治疗白血病中使用的化合物或药物组合物，其中所述白血病是(npm1)-突变白血病。16.如权利要求13所述使用的化合物或药物组合物，其中癌症选自：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体瘤癌症，例如前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤。17.如权利要求14所述的用于在预防或治疗白血病中使用的化合物或药物组合物，其中所述白血病选自：急性白血病、慢性白血病、骨髓白血病、髓性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)、急性成淋巴细胞白血病(all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、t细胞前淋巴细胞白血病(t-pll)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(hcl)、mll-重排白血病、mll-ptd白血病、mll扩增的白血病、mll-阳性白血病，以及展示hox/meis1基因表达标记的白血病。
18.一种治疗或预防选自癌症的障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物或如权利要求10所述的药物组合物。19.一种具有以下结构的中间体或其互变异构体或立体异构形式；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。20.一种用于制备中间体的方法，所述方法包括以下步骤：其中pg是适合的保护基团，例如苄基；其中n1和n2是按针对式(i)所定义的；步骤23：在适合的温度下，如例如从-78℃至-25℃，在适合的碱存在下，如例如diea和n-buli，在适合的溶剂中，如例如thf；步骤24：在适合的温度下，如例如在-55℃与-65℃之间，在适合的还原剂存在下，如例如dibal-h，在适合的溶剂中，如例如甲苯，在适合的流动化学系统中进行。21.一种用于制备中间体的方法，所述方法包括以下步骤：
pg是适合的保护基团，例如苄基；其他变量是按针对式(i)所定义的；步骤30：在适合的温度下，如例如从5℃至30℃，在适合的碱存在下，如例如tea，在适合的还原剂存在下，如例如nabh(oac)3，在适合的溶剂中，如例如甲苯；步骤31：在适合的温度下，如例如从50℃至55℃，在适合的碱存在下，如例如k2hpo4，在适合的溶剂中，如例如h2o；步骤32：在适合的温度下，如例如从-5℃至45℃，在适合的压力范围内的氢气氛下，如例如从0.27mpa至0.40mpa，在氢氧化钯炭存在下，在msa存在下，在适合的溶剂中，如etoh；步骤33：在适合的温度下，如例如从-50℃至-40℃，在适合的碱存在下，如例如tea，在适合的溶剂中，如2-甲基四氢呋喃；步骤34：在适合的温度下，如例如从20℃至30℃，在适合的碱存在下，如例如tmg，在适合的溶剂中，如2-甲基四氢呋喃；步骤35：在适合的温度下，如例如从20℃至30℃，在适合的压力范围内的氢气氛下，如例如从0.20mpa至0.30mpa，在适合的催化剂存在下，如例如钯炭，在适合的溶剂中，如meoh。
技术总结
本文提供了用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为menin/MLL蛋白质/蛋白质相互作用抑制剂的用途，用于治疗疾病，这些疾病例如癌症，包括但不限于白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、和骨髓增生性肿瘤(MPN)；和糖尿病。和糖尿病。和糖尿病。
技术研发人员：蔡伟 戴学东 O
受保护的技术使用者：詹森药业有限公司
技术研发日：2020.12.17
技术公布日：2022/8/5