作为雄激素受体拮抗剂的n-[4-(喹啉-4-基氧基)环己基(甲基)](杂)芳基甲酰胺、其制法 ...的制作方法
【专利说明】作为雄激素受体拮抗剂的N- [4-(喹啉-4-基氧基）环己基 (甲基）](杂）芳基甲酰胺、其制法及其用作药品的用途
[0001]本发明涉及N-[4-(喹啉-4-基氧基）环己基（甲基）](杂）芳基甲酰胺、制备其 的中间体及方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备药品的用途及所述药品 用于治疗和/或预防疾病、尤其是过度增殖性疾病的用途。
[0002] 在工业国家中，前列腺癌（次于肺癌）为男性因癌症死亡的第二主因。在55岁以 上的男性中，死亡的4%可归因于前列腺肿瘤疾病，且推测在80岁以上的男性中，该比例上 升至死亡的70%。不可否认死亡率仍相对较低，但其每年增加约14%。近年来，已诊断有前 列腺肿瘤的男性的数量增长了 30%，然而这应较少归因于新疾病的数量增加，反而归因于 以下事实：人口总体上正在老龄化，诊断方法已改良及引入系统筛检计划（E.J.Small，D. M.Reese,Curr.Opi.Oncol. 2000, 12, 265-272)。
[0003] 在早期阶段，前列腺肿瘤生长是雄激素依赖性的。若肿瘤局限于前列腺，则其可以 手术移除或通过放射疗法治疗，但这些方法涉及相应的风险。在肿瘤不再限于局部且已形 成转移的情况下，肿瘤可通过减少雄激素向肿瘤的供应的来治疗。这可以通过去势以手术 方式完成，或通过使用以下进行治疗来以医药方式完成：抗雄激素（比卡鲁胺、乙酸环丙孕 酮、氟他胺）、LHRH激动剂（亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、诺雷德）、LHRH拮抗剂（西曲瑞 克）或5a-还原酶抑制剂（非那雄胺）。因为手术去势不影响肾上腺雄激素合成，所以最 近常使用手术与药物的组合治疗（S.Leewansangtong,E.D.Crawford,Endocrine-Related Cancer1998,5,325-339)。然而，因为一般来说，肿瘤通常最迟在两年之后再生长且 在大多数情况下随后对现有化学去势疗法具有抗性，所以此治疗的成功仅是暂时的 (L.J.Denis,K.Griffith,Semin,inSurg.One. 2000, 18, 52-74)。
[0004] 各种迹象表明，在前列腺肿瘤的发展及生长中，雄激素受体不仅在肿 瘤进展的早期激素依赖性阶段中起重要作用，而且在肿瘤进展的后期去势抗性 (castration-resistant)阶段中起重要作用。
[0005] 雄激素受体属于类固醇激素受体家族，其充当配体依赖性转录因子。未与配体结 合的细胞质雄激素受体与伴侣蛋白形成复合物。雄激素结合至雄激素受体之后，其构形发 生变化。伴侣蛋白自复合物解离，且与配体结合的雄激素受体转运至细胞核中。在细胞核 内，在结合至所谓的雄激素反应性DNA片段之后并在某些辅因子参与下，雄激素受体活化 或抑制某些靶基因 0.J.Lamb等人，Vitam.Horm. 2001，62, 199-230)。
[0006] 对前列腺肿瘤的研究显示，在30%晚期肿瘤中检测到雄激素受体基因座的扩增。 在其他情况下，在雄激素受体基因中发现多个突变，所述突变位于雄激素受体分子的不同 结构域中且导致受体特性改变。突变受体可对雄激素具有更高亲和力，变成组成性活性的， 改变其配体特异性，使得其被其他类固醇激素或甚至抗雄激素活化，经由与来自其他生长 促进信号转导路径的分子相互作用而活化，这改变了与辅因子的相互作用或活化其他靶基 因（J.P.Elo,T.Visakorpi，Ann.Med. 2001，33, 130-41)。
[0007] 关于抗雄激素药物给药之后癌症复发与雄激素受体突变之间的关系，已报道一些 临床发现。
[0008] 用氟他胺与去势组合进行内分泌疗法之后，在17个经历复发前列腺癌的患者中 有5人观测到雄激素受体突变，所述突变均为雄激素受体的877位处氨基酸的误义突变 (Taplin等人，CancerRes. ,59:2511-2515, 19999)。对于 877 位处的这些突变，发现一些 抗雄激素药物（包括氟他胺）表现为激动剂且刺激前列腺癌细胞增殖（Veldscholte等人， Biochem.Biophys.Res.Commun.，173:534-540, 1990)。
[0009] Haapala等人（Lab.Invest.，81:1647-1651，2001)描述了雄激素受体的不同突 变，在用比卡鲁胺与手术去势组合进行内分泌疗法之后，在经历复发前列腺癌的患者的活 检体样本中鉴别出所述突变。所检测到的突变中三个为误义突变（G166S、W741C、M749I)， 且两个为静息多态性（silentpolymorphism)。所研究的肿瘤均不显示雄激素受体的扩增。
[0010] Haapala等人得出结论，前列腺肿瘤中不同类型的雄激素受体变化是在不同类型 的激素疗法期间进行选择。
[0011] Hara等人（CancerResearch, 63:149-153, 2003)说明，最常用的抗雄激素比卡鲁 胺充当W741C和W741L雄激素受体突变体的激动剂。W741C及W741L突变影响雄激素受 体的配体结合域中的同一密码子741。在一种情况下，密码子741 (TGG(色氨酸））突变为 TGT(半胱氨酸）。在另一种情况下，其突变为TTG(亮氨酸）。体外暴露于比卡鲁胺仅6-13 周内，由于密码子741的突变，最初生长被抑制的LNCaP-FGC细胞开始使用比卡鲁胺作为雄 激素受体激动剂而存活。来自异种移植模型的数据提供了另外的证据证明W741C突变促使 比卡鲁胺充当激动剂（Yoshida等人，CancerResearch, 65 :9611-9616, 2005)。
[0012] Georget等人（MolecularEndocrinology, 20 (4) : 724-734, 2006)证明E709Y突变 促使比卡鲁胺转化为部分激动剂。
[0013] 对非类固醇抗雄激素的研究已显示其比类固醇化合物有优势，因此是优选 的。因此，用非类固醇化合物，可实现更具选择性的作用及更少的副作用。与类固醇抗 雄激素相反，已知的非类固醇药物比卡鲁胺和氟他胺不具有例如孕激素活性，此外，其 使用会导致血清睪酮水平增加，这在临床上可导致性能力保持（P.Reid，P.Kantoff，W. Oh,InvestigationalNewDrugs1999, 17, 271-284)。尽管在过去 50 年中进行了深入的研 究，但仍无有效治疗方法，尤其对这些晚期前列腺癌。这些患者的5年存活率在15%以下。
[0014] 因此，仍亟需这样的新型抗雄激素，其适于治疗和/或预防过度增殖性疾病，尤其 是雄激素受体依赖性过度增殖性疾病，并且比常规抗雄激素有优势，诸如
[0015] _改善的活性，
[0016] -改善的治疗过度增殖性疾病的选择性谱，
[0017] -改善的副作用谱（例如更少的不期望的副作用、降低的毒性），
[0018] -改善的物理化学特性（例如在水中的溶解性），
[0019] _改善的药物代谢动力学特性（诸如导致必需剂量减少），或
[0020] -简化或更经济的制备方法。
[0021] 抗雄激素（优选地，其不仅抑制雄激素受体的野生形式（Swiss-Prot登录号 P10275,条目版本159,序列版本2)，而且还抑制雄激素受体的某些突变形式和/或过度表 达雄激素受体的细胞的细胞生长）的鉴别可能对于治疗前列腺肿瘤，甚至是晚期前列腺肿 瘤非常有用。
[0022] 因此，需要充当雄激素受体拮抗剂（抗雄激素）且适合于治疗前列腺癌（尤其是 (去势抗性）前列腺癌）的其他化合物。
[0023] 迄今为止，现有技术中尚未描述N-[4-(喹啉-4-基氧基）环己基](杂）芳基甲 酰胺或N-[4_(喹啉-4-基氧基）环己基甲基](杂）芳基甲酰胺。
[0024] 结构上最紧密相关的化合物与本发明结构明显不同，区别在于，其具有另一环系 统（诸如芳环或杂芳环），而非环己基环；和/或其具有在其环原子之一上携带有氧代基 团的非芳族环，而非位于酰胺的羰基上的芳族基团；和/或喹啉被部分氢化且也携有氧代 基团。与本发明的化合物相反，这些化合物为激酶、细胞因子MIF的抑制剂或GPCR(诸如 5-HT2c受体）的抑制剂。
[0025] 因此，W0 2006/116713A1描述了取代的酰胺衍生物，其为蛋白激酶抑制剂，用于 预防及治疗HGF介导的疾病（包括癌症）；W02009/140549A1描述了用于治疗癌症的VEGFR 抑制剂与肝细胞生长因子（c-Met)抑制剂的组合，其在酰胺的羰基上具有另一取代的3-氧 代-2, 3-二氢-1H-吡唑环而非（杂）芳环，此外在喹啉的7位上被甲氧基取代。
[0026] W0 2006/117552A1和W0 2005/117570A1描述了作为激酶抑制剂的喹啉和喹噁 唑啉，其具有芳环而非环己基环，此外在喹啉环上显示完全不同于本发明化合物的取代型 式，尤其是7位上的复杂取代基，例如4-氨基_4_环戊氧撰基丁 -1-基氧基。
[0027] 尽管W0 2010/039248A1的权利要求11中的通式仅允许不饱和环存在于喹啉与 酰胺键之间，但仍描述了 3种具有环己基环的化合物，然而它们全部具有另一取代的3-氧 代-2, 3-二氢-