1H-吡唑环，而非本发明化合物中在酰胺的羰基上必须有的（杂）芳环。该 申请涉及癌症治疗的方法，尤其是用至少一种HGF-Met抑制剂和至少一种EGFR抑制剂。
[0028] 在W0 2007/146824A2中，提出喹啉作为酪胺酸激酶的抑制剂以用于治疗过度增 殖性疾病。在均具有（杂）芳环而非环己基环的总共约100个实例中，很少为开链酰胺结 构，然而，其中存在于羰基上的环不为单环芳环或不为芳环，且在不为芳环的情况下，携带 氧代基团。
[0029] W0 2012/009649A1描述用于治疗MIF相关疾病的MIF抑制剂，其在结构上甚至更 加不同于本发明的化合物，因为喹啉被部分氢化且携带有2-氧代基团及3-氰基，环己基环 被杂环（诸如氮杂环丁烷、哌啶或吡咯烷）替换，且喹啉和相邻环之间不存在氧桥或存在氮 桥。
[0030] 出人意料地发现，通式⑴的N-[4-(喹啉-4-基氧基）环己基](杂）芳基甲酰 胺或N-[4-(喹啉-4-基氧基）环己基甲基](杂）芳基甲酰胺具有雄激素受体拮抗作用。
[0031] 本发明要解决的问题为提供具有雄激素受体拮抗作用的化合物以治疗过度增殖 性疾病。
[0032] 该问题根据本发明用通式（I)的N-[4_(喹啉-4-基氧基）环己基（甲基）](杂） 芳基甲酰胺来解决。
[0033] 本发明因此涉及通式（I)的化合物、或者其盐之一、其溶剂合物之一或其盐的溶 剂合物之一
[0034]
【主权项】
1. 通式（I)的化合物或者其盐之一、其溶剂合物之一或其盐的溶剂合物之一，
其中 R1代表H、氰基、氟、氯或溴； A代表苯基或5元杂芳基，其中所述苯基或所述5元杂芳基任选地被一个、两个或三个 彼此独立地选自以下的取代基取代： 卤素、氰基、烷基_、卤代烷基_、环烷基_、杂环基_、羟基、烷氧基 _、氟烷氧基_、环烧 基氧基-、氨基-、烷基氨基-、二烷基氨基-、环烷基氨基-、烷基环烷基氨基-、二环烷基氨 基_、烷基撰基氣基 _、环烷基撰基氣基_、烷基硫基_、环烷基硫基_、烷基横醜基 _、环烷基 磺酰基_、氨基磺酰基_、烷基氨基磺酰基_、环烷基氨基磺酰基_、烷氧羰基-; η = 0、1 或 2。
2. 如权利要求1所述的化合物或者其盐之一、其溶剂合物之一或其盐的溶剂合物之 一，其特征在于 R1代表Η、氰基、氟或溴； A代表苯基或5元杂芳基，其中所述苯基或所述5元杂芳基任选地被一个或两个彼此独 立地选自以下的取代基取代： 卤素、氰基、烷基_、卤代烷基_ ; η = 0 或 1。
3. 如权利要求1所述的化合物或者其盐之一、其溶剂合物之一或其盐的溶剂合物之 一，其特征在于 R1代表Η、溴、氰基或氟； A代表苯基或5元杂芳基，其中所述苯基或所述5元杂芳基任选地被一个或两个彼此独 立地选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基； η = 0 或 1。
4. 如权利要求1所述的化合物，其选自 Ν_({反式-4-[(8_氟喹啉-4-基）氧基]环己基}甲基）-4-氟苯甲酰胺、 N_{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基）氧基]环己基}-5_甲基异噁唑-3-甲酰胺、 N-[反式-4-(4-喹啉基氧基）环己基]-3, 4-二氟苯甲酰胺、 N_({反式-4-[(8_氟喹啉-4-基）氧基]环己基}甲基）-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺、 N_({反式-4-[(8_氟喹啉-4-基）氧基]环己基}甲基）异噁唑-5-甲酰胺、 N_({反式-4-[(8_氟喹啉-4-基）氧基]环己基}甲基）异噁唑-3-甲酰胺、 N_({反式-4-[(8_氟喹啉-4-基）氧基]环己基}甲基）-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺、 N-({反式-4-[(8_氟喹啉-4-基）氧基]环己基}甲基）-IH-吡唑-3-甲酰胺、 N_{[反式-4-(4-喹啉基氧基）环己基]甲基}-3, 4-二氟苯甲酰胺、 N_{[反式-4-(4-喹啉基氧基）环己基]甲基}-3_氟苯甲酰胺、 N-{[反式-4-(4-喹啉基氧基）环己基]甲基}-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺、 N_{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基）氧基]环己基}-3_氟苯甲酰胺、 N-{反式-4-[ (8-溴喹啉-4-基）氧基]环己基}-3, 4-二氟苯甲酰胺、 N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基）氧基]环己基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺、 N_{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基）氧基]环己基}-4_氰基苯甲酰胺、 N_{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基）氧基]环己基}-3_氟-4-(三氟甲基）苯甲酰胺、 N_{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基）氧基]环己基}-4_氟苯甲酰胺、 N- {反式-4- [ (8-溴喹啉-4-基）氧基]环己基} -3-氯-4-氟苯甲酰胺、 N-{反式-4-(4-喹啉基氧基）环己基}-3-氟苯甲酰胺、 N_({反式-4-[(8_溴喹啉-4-基）氧基]环己基}甲基）-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺、 N_({反式-4-[(8_溴喹啉-4-基）氧基]环己基}甲基）异噁唑-3-甲酰胺、 N_{[反式-4-(4-喹啉基氧基）环己基]甲基}-4_氰基苯甲酰胺、 N_{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基）氧基]环己基}-3_氟苯甲酰胺、 N-{反式-4-[ (8-氰基喹啉-4-基）氧基]环己基}-3, 4-二氟苯甲酰胺、 N_{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基）氧基]环己基}-4_氟苯甲酰胺、 N_{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基）氧基]环己基}-5_甲基异噁唑-3-甲酰胺、 3_氯-N-{反式-4-[ (8-氰基喹啉-4-基）氧基]环己基} -4-氟苯甲酰胺、 N- {反式-4- [ (8-氰基喹啉-4-基）氧基]环己基} -3-氟-4-甲基苯甲酰胺、 4_氯-N-{反式-4-[ (8-氰基喹啉-4-基）氧基]环己基} -3-氟苯甲酰胺、 N-{反式-4-[ (8-氰基喹啉-4-基）氧基]环己基}-3, 5-二氟苯甲酰胺、 N_({反式-4-[(8_氰基喹啉-4-基）氧基]环己基}甲基）异噁唑-3-甲酰胺、 N-({反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基）氧基]环己基}甲基）-5-甲基异噁唑-3-甲酰 胺。
5.制备如权利要求1所述的式（I)的化合物或者其盐之一、其溶剂合物之一或其盐的 溶剂合物之一的方法，其特征在于，使通式（II)的化合物
其中R1和η具有权利要求1所定义的含义， 与酰基氯A-COCl在碱的存在下反应，其中A具有权利要求1所定义的含义， 并任选地将所得的式（I)的化合物用相应的（i)溶剂和/或（ii)碱或酸转化为其溶 剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
6. 制备如权利要求1所述的式（I)的化合物或者其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物 之一的方法，其特征在于 使通式（II)的化合物
其中R1和η具有权利要求1所定义的含义， 与酸A-COOH在适合的偶联剂和碱的存在下反应，其中A具有权利要求1所定义的含 义， 并任选地将所得的式（I)化合物用相应的（i)溶剂和/或（ii)碱或酸转化为其溶剂 合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
7. 制备如权利要求1所述的式（I)的化合物或者其盐之一、其溶剂合物之一或其盐的 溶剂合物之一的方法，其中R1 =氰基，其特征在于，使通式（VII)的化合物
其中η和A具有权利要求1所定义的含义， 经历溴/氰基交换反应， 并任选地将所得的式（I)的化合物用相应的（i)溶剂和/或（ii)碱或酸转化为其溶 剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物，其中R1 =氰基。
8. 如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其用作药品。
9. 如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其用途是治疗和/或预防过度增殖性疾 病。
10. 如权利要求9所述的用于所述用途的化合物，其中所述过度增殖性疾病为雄激素 受体依赖性过度增殖性疾病。
11. 药品，其含有权利要求1至4中任一项所述的化合物与另一活性物质的组合。
12. 药品，其含有权利要求1至4中任一项所述的化合物与惰性、无毒、药学上适合的赋 形剂的组合。
13. 如权利要求11或12所述的药品，其用于治疗和/或预防过度增殖性疾病。
14. 如权利要求11或12所述的药品，其用于治疗和/或预防雄激素受体依赖性过度增 殖性疾病。
15. 通式（II)的化合物，
其中R1和η具有权利要求1所定义的含义。
【专利摘要】本发明涉及N-[4-(喹啉-4-基氧基)环己基(甲基)](杂)芳基甲酰胺、用于其制备的中间体和方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备药品的用途及所述药品用于治疗和/或预防疾病、尤其是过度增殖性疾病的用途。
【IPC分类】A61K31-4709, C07D413-12, A61P35-00, C07D215-233, C07D401-12, A61K31-47
【公开号】CN104684896
【申请号】CN201380039629
【发明人】D·阮, H·金策尔, H·福斯吉梅内斯, B·巴德尔, S·凯尔, M·弗里奇
【申请人】拜耳医药股份有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年6月24日
【公告号】CA2877786A1, EP2864291A1, US20150191431, WO2014001247A1