苯并氧杂氮杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法
【专利说明】苯并氧杂氮杂罩PI3K抑制剂化合物和使用方法
[0001] 本申请是申请日为2010年9月27日、申请号为201080053938. X(国际申请号为 PCT/EP2010/064208)、名称为"苯并氧杂氮杂草PI3K抑制剂化合物和使用方法"的发明专 利申请的分案申请。
[0002] 本发明大体涉及具有抗癌活性的化合物且更具体涉及抑制PI3激酶活性的化合 物。本发明还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞或相关病理学状态进行体外、原位和体 内诊断或治疗的方法。
[0003] 本发明提供苯并氧杂氮杂草化合物及其药物制剂，其潜在地可用于治疗通过PI3 激酶来调节的疾病、病症和/或障碍。
[0004] 在一个方面，本发明提供式I化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构 体或药用盐：
[0005]
【主权项】
1.式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐：
其中 Z1 为 CR1或 N ; Z2 为 CR 2或 N ; Z3 为 CR 3或 N ; Z4 为 CR 4或 N ; B为与苯并氧杂罩环稠合的吡唑基环或咪唑基环且选自以下结构：
1?1、1?2、1?3和1?4独立选自！1、卩、(：1、&'、1、-〇队-(1? 1〇、-〇)21?1〇、-(：( = 0)叭1?1〇)(?11、-(：(= NR10) NR10R11^-C ( = 0) NR10R11,-NO2,-NR10R 11,-NR12C ( = 0) R10^-NR12C ( = 0) OR11^-NR12C ( = 0) NRiqR11、-NR12C ( = 0) (C1-C12亚烷基）NR iqR11、-NR12 (C1-C12亚烷基）NR iqR11、-NR12 (C1-C12亚烷 基）0R1CI、-NR12 (CrC12亚烷基）C ( = 0) NR I'-OR'-S (0) 2R1Q、-C ( = 0) NR1。(C1-C12亚烷基） NR10Rn、-C( = 0) NR1。（C1-C12亚烷基）NR iciC ( = 0) OR11、-C ( = 0) NR1。（C1-C12亚烷基）NR iciC (= 0) R11、-C ( = 0) NRltl (C1-C12亚烷基）R 1(1、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C 2-C8炔基、C 3-(：12碳环基、 C2-C2tl杂环基、C 6-C2(l芳基、C「C2(l杂芳基、-(C 3-C12碳环基）-(C「C12烷基）、-(C 2-C2(l杂环 基）-(C1-C12 烷基）、-(c 6-c2Q 芳基）-(c ^c12 烷基）、-(c ^c2tl 杂芳基）-(c ^c12 烷基）、-(c rc12 亚烷基）-(C3-C12碳环基）、-(c ^c12亚烷基）-(c 2-c2Q杂环基）、-(c ^c12亚烷基）-(c 2-c2Q杂 环基）_ (C2-C2tl杂环基）、-(C fC12亚烷基）-(C 2_C2(I杂环基）-(C 3_C12碳环基）、-(C fC12亚烧 基）-(C2-C2tl 杂环基）-C (= 〇) - (c 2-c2Q 杂环基）、-(c「c12 亚烷基）-(c「c2Q 杂芳基）、-(c ^c12 亚烷基）-(C2-C2tl杂环基）-(c ^c12烷基）、-(c ^c12亚烷基）-(c 6-c2Q芳基）-(C「(^烷 基）、-(C1-C 12 亚烷基）-(c ^c2tl 杂芳基）-(c ^c12 烷基）、-(C rC12 亚烷基）-C (= 〇) - (c 2-c2Q 杂 环基）、-(C1-C12 亚烷基）C ( = 0) OR1(1、- (C1-C12 亚烷基）-NR10R11、- (C1-C12 亚烷基）NR12C ( = 0) R1。、- (C1-C12亚烷基）OR1Q、- (C1-C12亚烷基）-NR1Q- (C1-C12亚烷基）-(C ^C2tl杂芳基）、-(C rC12 亚烷基）-NRlt1- (C1-C12亚烷基）-(C「C2Q杂环基）、-(C「C12亚烷基）-NR 1Q- (C1-C12亚烷 基）-NHC ( = 0) - (C1-C2tl杂芳基）、-(C「C12亚烷基）-(C 2-C2Q杂环基）-NR iqR11 和-(C「(：12亚 烷基）-(C2-C2tl杂环基）-(C rC12烷基）-NR iqR11, 其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或 多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、R1CI、-SR10、-S (O) 2R1Q、-S (O) 2NR1QRn、-NR1QRn、-NR 12C (O)R1。、-CO2R1' -C(O)R' -CONRiciR'氧代和-OR10; 八选自-(：(=0)~1?51?6、-~1?51?6、(： 2-(：2(|杂环基和(：「(：2(|杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基 任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-C0R1(l、-CO2R' -C( = 0) N(Rlcl)0Rn、-C( = NRicONRiciR' -C( = 0)NRlclRn、-N02、-NRlclR n、-NR12C( = 0)R1CI、-NR12C(= 0)01?11、-顺12(：( = 0)顺1。1?11、-顺12(：( = 0)((：1-(：12亚烷基）顺1。1?11、-顺 12((：1-(：12亚烷基） NR10R11、-NR12 (C1-C12亚烷基）OR1(1、-NR12 (C1-C12亚烷基）C ( = 0) NR1V1、-OR1。、-S (0) 2R1CI、-C (= 亚烷基）NR lclRn、-C( = Ο)·1。％-。亚烷基）NR 1CIC( = 0)0Rn、-C( = 0) NR^CfC^亚烷基）NR 1QC( = 0)Rn、-C( = 0)^1°?-^亚烷基）R 1Q、C1-C12烷基、C2-C8 烯基、C2-C8炔基、C 3-C12碳环基、C 2-C2(l杂环基、C 6-C2(l芳基、C「C2(l杂芳基、-(C 3-C12碳环 基）-(C1-C12烷基）、-(C 2-C2Q杂环基）-(C ^C12烷基）、-(C 6-C2Q芳基）-(C ^C12烷基）、-(C ^C2q 杂芳基）-(C1-C12烷基）、-(c ^c12亚烷基）-(c 3-c12碳环基）、-(c ^c12亚烷基）-(c 2-c2Q杂环 基）、-(C1-C12亚烷基）-(c 2-c2Q杂环基）-(c 2-c2Q杂环基）、-(c ^c12亚烷基）-(c 2-c2Q杂环 基）-(C3-C12碳环基）、-(C「C 12亚烷基）-(C 2_C2(I杂环基）-C (= 〇) - (C 2_C2(I杂环基）、-(C「C12 亚烷基）-(C1-C2tl杂芳基）、-(c ^c12亚烷基）-(c 2-c2Q杂环基）-(c ^c12烷基）、-(c rc12 亚烷基）-(C6-C2tl芳基）-(c ^c12烷基）、-(c ^c12亚烷基）-(c ^c2tl杂芳基）-(C「(^烷 基）、-(C1-C12亚烷基）-C ( = 〇) - (c 2-c2Q杂环基）、-(C「C12亚烷基）C ( = 0) OR1(|、- (C1-C12 亚烷基）-NRiqR11、- (C1-C12亚烷基）NR12C( = 0)R1(I、- (C1-C12亚烷基）OR1。、- (C1-C12亚烷 基）-NRlt1- (C1-C12亚烷基）-(C ^C2tl杂芳基）、-(C rC12亚烷基）-NR1Q- (C1-C12亚烷基）-(C「C20 杂环基）、-(C1-C12亚烷基）-NR 1Q- (C1-C12亚烷基）-NHC ( = 0) - (C ^C2tl杂芳基）、-(C 厂(：12亚 烷基）-(C2-C2tl杂环基）-NR iqR11 和-(C「C12亚烷基）-(C 2-C2(l杂环基）-(C「C12烷基）-NR iqR11, 其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一 个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、R1' -SR' -S(O)2R' -NRiqR11、-NR12C(O) R10、-CO2R1' -C (0) R1。、-CONRiqR11 和-OR 10; R5选自11和C ^C12烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团^乂^!·』、-CN、-C02H、-CONH 2、-CONHCH3、-NH2、-NO2、-N (CH3) 2、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH 3、-S (0)2順2和-S(O) 2CH3; R6选自C「C12烷基、C 3-C12碳环基、C 2-C2(l杂环基、C「C2(l杂芳基和C 6-C2(l芳基，其各自 任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、C1、&、I、-CH3、-CH20H、-CH 2C6H5、-CN、-CF3 、-C02H、-C (0) CH3、-NH2、-N02、-N (CH3) 2、-NHC0CH3、-NHS (0) 2CH