3、-OH、氧代、-〇CH3、-〇CH2CH 3、-S (0) 2NH2、-S (0) 2CH3、-C ( = 0) NRltl (C「C12亚烷基）NR 1QRn、苯基、吡啶基、四氢-呋喃-2-基、 2, 3-二氢-苯并呋喃-2-基、1-异丙基-吡咯烷-3-基甲基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌 嗪基、2-氧代-哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二 氧代硫吗啉-4-基、-C = CR13、-CH = CHR13和-C ( = 0) NR iqR11;或 R5和R 6与它们所连接的氮原子一起形成C 2-C2(l杂环基或C ^C2tl杂芳基，其任选取代 有一个或多个选自以下的基团$、（：1、81'、1、〇13、（：(〇13)3、-〇1 20!1、-〇12〇120!1、-〇12(：6!1 5、吡 啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、四氢 呋喃-羰基、2-甲氧基-苯基、苯甲酰基、环丙基甲基、（四氢呋喃-2-基）甲基、2, 6-二甲 基-吗啉-4_基、4-甲基-哌嗪-撰基、批咯烧-1-撰基、环丙烷撰基、2, 4-二氟-苯基、批 啶-2-基甲基、吗啉-4-基、-CN、-CF3、-C02H、-CONH2、-CONHCH 3、-CON (CH3) 2、-COCF3、-COCH3、-C OCH (CH3) 2 > -NO2,NHCH3> -N (CH3) 2 > -N (CH2CH3) 2 > -NHCOCH3> -NCH3COCH3-NHS (0) 2CH3> -OH, -OCH3> -OCH2CH3 > -CH2OCH3 > -CH2CH2OCH3^ -CH2S (0) 2NHCH3> -CH2S (0) 2CH2CH3> -S (0) 2NHCH3, -S (0) 2CH2CH3 、-S (0) 2NH2、-S (0) 2N (CH3) 2和-S (0) 2CH3; R1(l、Rn和R 12独立选自H、C ^C12烷基、-(C「C12亚烷基）-(C 2-C2Q杂环基）、-(C rC12亚烷 基）-(C6-C2tl芳基）、-(C「C12亚烷基）-(C 3-C12碳环基）、C 2-C8烯基、C 2-C8炔基、C 3-C12碳环 基、C2-C2tl杂环基、C 6-C2(l芳基和C ^C2tl杂芳基，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下 的基团：F、Cl、fc、I、-CH3、-CH 2CH3、-CH (CH3) 2、-CH20H、-CH20CH3、-CH 2CH20H、-C (CH3) 20H、-CH2C (CH3) 20H, -CH2CH (CH3) OH, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2NH2, - (CH2) 2N (CH3) 2, -CH2C6H5, -CN^-CF3, -C O2H^-C (0) CH3, -C (0) CH (OH) CH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3) 2, -C (CH3) 2C0NH2, -NH2,-N02、-N (CH3) 2、-N (CH3) C (CH3) 2C0NH2、-N (CH3) CH2CH2S (0) 2CH3、-NHCOCH3' -NHS (0) 2CH3、= 0 (氧 代）、-OH、-〇CH3、-〇CH2CH3、-0CH 2CH20H、-OP (0) (OH) 2、-SCH3、-S (0) 2CH3、-S (0) 2NH2、-S (0) 2N ( CH3) 2、-CH2S (0) 2NHCH3、-CH2S (0) 2CH2CH3、-S (0) 2NHCH3、-S (0) 2CH2CH3、吡咯烷-I -基、2-氧代吡 咯烷-I-基、环丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、4-甲基哌嗪-I-基和吗啉-4-基；或 Rltl和R11，当与氮原子连接时，与它们所连接的氮原子一起形成C2-C 2tl杂环基环或C1-Cm 杂芳基环，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：？』^!·、^%、-^…!!、-CH2C6H 5' -CN、-CF3、-C02H、-CONH2、-CONHCH3、-NO 2、-N (CH3) 2、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、氧代、 -OCH3、-OCH2CH3、-S (0) 2NH2、-S (0) 2CH3、-CH (CH3) 2、-CH2CF3、-CH2CH2OH 和-C (CH3) 20H ;且 R13选自 H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF 3、-CH2N(CH3)2、-CH20H、-C0 2H、-C0NH2、-C0N (CH3) 2、，02和-S(O) 2CH3。
2. 权利要求1的化合物，其中Z 1为CR SZ 2为CR 2;Z 3为CR 3;且Z 4为CR 4。
3. 权利要求1或2的化合物，其中B为式（a)、（b)、（d)或（e)结构。
4. 权利要求1至3中任一项的化合物，其中A为-C( = 0)NR5R6或式（ii)、（iii)、（iv)、 (V)或（vi)基团，其中R5为CH^R6为取代有一个或多个F的苯基，所述式（ii)、（iii)、 (iv)、（V)或（vi)基团为：
5. 权利要求4的化合物，其中Z1为CR 1J 2为CR25Z 3为CR35Z 4为CR45B为式（a)或（d) 结构；且A为式（ii)或（vi)基团。
6. 权利要求1的化合物，其具有式Ih或Ii :
其中R1、R2、R3、R4和A如权利要求1中所定义。
7. 权利要求6的化合物，所述化合物具有式Ih，其中R1为氢，R 2为氢、Br、-C(O)NH2 或1-(2-甲磺酰基-乙基）-氮杂环丁烷-3-基，R3为氢或哌啶-4-基，R 4为氢且A为 2-[2-(2,4-二氟-苯基）-2!1-[1，2,4]三唑-3-基或2-氯苯基）-2!1-[1，2,4]三唑-3-基； 或所述化合物具有式Π ，其中R1为氢，R2为氢、F或下式基团：
R3为氢或-C(O)NH2, R4为氢且A为1-异丙基-1H-[1，2, 4]三唑-5-基、1-异丙基-3-甲 基-1H-[1，2,4]三唑-5-基、1-异丙基-3-氨基-1H-[1，2,4]三唑-5-基或1-(2-氯苯 基）-1Η-[1，2,4]三唑-5-基。
8. -种药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项的化合物及药用载体、助流剂、稀 释剂或赋形剂，任选还包含选自以下的额外治疗剂：化学治疗剂、抗炎药、免疫调节剂、神经 营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝脏疾病的药物、抗病毒药、治疗血液障碍的药物、 治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷障碍的药物。
9. 在哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求 1至7中任一项的化合物。
10. 权利要求1至7中任一项的化合物在治疗癌症中的用途。
11. 权利要求1至7中任一项的化合物在制备用于预防性或治疗性处置癌症的药物中 的用途。
12. 权利要求1至7中任一项的化合物，其用于预防性或治疗性处置癌症。
13. 用于治疗由PI3K介导的病症的试剂盒，其包含：(a)包含权利要求1至6中任一项 的化合物的第一药物组合物；和（b)使用说明书。
14. 说明书描述的发明。
【专利摘要】本发明涉及式(I)苯并氧杂氮杂化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐，其中Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；且B为吡唑基环、咪唑基环或三唑基环，所述化合物具有抗癌活性且更具体为抑制PI3激酶活性。
【IPC分类】A61P35-00, C07D498-04, A61K31-4196, A61P35-02, A61K31-553, C07D498-14, A61K31-496, C07D519-00, A61K31-454, C07D491-044
【公开号】CN104744491
【申请号】CN201510043641
【发明人】N·布拉奎尔, S·多, D·达德利, A·J·福克斯, R·希尔德, T·赫夫龙, M·琼斯, A·科莱斯尼科夫, C·努巴库, A·G·奥利维罗, S·普赖斯, S·斯塔本, 王岚
【申请人】霍夫曼-拉罗奇有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2010年9月27日
【公告号】CA2772691A1, CN102762576A, CN102762576B, EP2483278A1, EP2483278B1, EP2711368A1, EP2845592A1, US8242104, US8343955, US8586574, US8785626, US20110076292, US20120244149, US20130079331, US20140058098, US20140288047, WO2011036280A1