(1s,4s,5s)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制备用于制备对活化的血液凝固因子X(FXa)表现出抑制作用和可用 作用于血栓形成疾病的预防和/或治疗剂的化合物的中间体化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 作为对活化的血液凝固因子X (在后文中有时称为FXa)表现出抑制作用并可用 作用于血栓形成疾病的预防和/或治疗剂的化合物，已知以下化合物，例如：由下式（X) 表示的N1- (5-氯吡啶-2-基）-N2- ((1S，2R，4S) -4-[(二甲基氨基）羰基]-2- {[ (5-甲 基-4, 5, 6, 7-四氢噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}环己基）乙二酰胺：
[式1]
或其盐，或它们的水合物，和例如由下式（Χ-a)表示的化合物（X)的对甲苯磺酸盐 单水合物：
[式2]
(参见例如，专利文献2至5)。
[0003] 作为制备这些FXa-抑制化合物的中间体化合物，已经公开了由下式（Ι-a)表示的 (IS, 4S，5S)-4-碘-6-氧杂二环[3. 2. 1]辛-7-酮[下文有时涉及化合物（Ι-a)]:
[式3]
(参见例如，专利文献1至5和非专利文献1)。此外，已经报道了化合物α-a)，或其 溴代衍生物，其为由下式（1)表示的（1S，4S，5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2. 1]辛-7-酮： [式4]
可以由下式（2_a)表示的光学活性（S)-3_环己烯-1-甲酸（2-a)(参见例如，非专利 文献2)的卤化内酯化(溴化内酯化）反应合成：
[式5]
(参见例如，非专利文献3至7)。
[0004] 然而，在没有中和化合物（2-b)的情况下从光学活性盐化合物（2-b)制备化合物 (1)以将其转化成游离酸的方法是未知的，所述化合物（2-b)如以下方案所示由从外消旋 体形式的3-环己烯-1-甲酸（2)和光学活性胺（3)获得的盐化合物的部分再结晶获得。
[0005] [式 6]
[0006] 引用列表 专利文献 专利文献1:国际公开No. TO 2003/000657 专利文献2:国际公开No. WO 2003/000680 专利文献3:国际公开No. WO 2003/016302 专利文献4:国际公开No. WO 2004/058715 专利文献5:国际公开No. WO 2001/074774 非专利文献 非专利文献 I: K. Miyashita 等人，Tetrahedron, 67(11)，2011，2044-2050. 非专利文献2: Η· Μ· Schwartz 等人，J. Am. Chem. Soc.，100，5199-5203，1978. 非专利文献 3: F. Chen 等人，Tetrahedron Letters, 51(6)，（2010)，3433-3435. 非专利文献 4: M Chini 等人，Tetrahedron, 48(3)，539-544，1992. 非专利文献 5: Υ· Fujimoto 等人，Heterocycles, 23(8)，2035-2039，1985. 非专利文献 6: C. Iwata 等人，Heterocycles, 31(6)，987-991，1990. 非专利文献 7: J. C. S·，PerkinTrans. 1,(1994)，7，847-51。
[0007] 发明概述 技术问题 本发明的目的是提供有效制备（is，4S，5S)-4-溴-6-氧杂二环[3. 2. 1]辛-7-酮（1) 的方法，其作为用于从（S) _3_环己稀-1-甲酸的（R) - α -苯基乙胺盐制备FXa-抑制化合 物的中间体化合物是重要的。
[0008] 问题的解决方案 作为旨在实现上述目的的深入研宄的结果，本发明人已经发现高纯度 (1S，4S，5S)-4-溴-6-氧杂二环[3. 2. 1]辛-7-酮⑴可以通过在溶剂中采用1，3_二 溴-5, 5-二甲基乙内酰脲（4)或N-溴代琥珀酰亚胺（5)处理盐形式的（S)-3-环己烯-1-甲 酸（2_b)的（R)-α-苯基乙胺盐有效获得，而不将其转化成游离酸，从而完成本发明。
[0009] 发明的有利效果 根据本发明，提供了有效制备（lS，4S，5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2. 1]辛-7-酮（1) 的方法，其作为用于制备FXa-抑制化合物的中间体化合物是重要的。
[0010] 实施方案的描述 具体地，本发明提供以下[1]至[5]。
[0011] [1]制备由下式⑴表示的化合物的方法：
[式7]
其中所述方法包括在溶剂中采用由下式（4)表示的1，3_二溴-5, 5-二甲基乙内酰 脲或采用由下式（5)表示的N-溴代琥珀酰亚胺处理由下式（2-b)表示的（S)-3-环己 烯-1-甲酸的（R)-α-苯基乙胺盐：
[式8]
[式9]
[0012] [2]制备由下式（1)表示的化合物的方法：
[式 11]
其中所述方法包括采用由下式（3)表示的（R)-a-苯基乙胺处理由下式（2)表示的 3-环己稀-1-甲酸：
[式 12]
[式 13] 以获得由下式（2_b)表示的（S)-3_环己烯-1-甲酸的（R)-a-苯基乙胺盐：
[式 14]
并然后在溶剂中采用由下式（4)表示的1，3-二溴-5, 5-二甲基乙内酰脲或采用由下 式（5)表示的N-溴代琥珀酰亚胺处理（S)-3_环己烯-1-甲酸的（R)-α -苯基乙胺盐 [式 15]
[0013] [3]根据[1]或[2]的制备方法，其中所述溶剂为乙腈。
[0014] [4]制备由下式（Ila)表示的化合物的方法：
[式 17]
其中Boc表示叔丁氧基羰基； 其中使用由式⑴表示的（lS，4S，5S)-4-溴-6-氧杂二环[3. 2. 1]辛-7-酮（1)，其由 根据[1]的制备方法制备，并且该方法包括以下步骤（a)和（b): 步骤（a):采用二甲胺水溶液处理（lS，4S，5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮 (1)，然后采用氨水溶液处理所得化合物，然后采用二碳酸二叔丁酯处理所得化合物， 并且然后采用甲磺酰氯处理所得化合物以制备甲磺酸（IR, 2R，4S)-2-叔丁氧基羰基氨 基-4-二甲基氨基甲酰基-环己基酯；和 步骤（b):采用叠氮化钠处理甲磺酸（IR, 2R，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨 基甲酰基-环己基酯，然后在钯-碳和甲酸铵存在下氢化所得化合物，并且然后采用草 酸处理所得化合物以制备KlR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基）羰基]环己基}氨基 甲酸叔丁酯草酸盐。
[0015] [5]制备由下式（X-a)表示的 #-(5-氯吡啶-2-基）-N2-[(lS，2R，4S)-4-(二甲 基氨基甲酰基）-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1，3]噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基] 氨基}环己基]乙二酰胺对甲苯磺酸盐单水合物的方法：
[式 18]
其中使用由式（1)表示的（is，4S，5S)-4-溴-6-氧杂二环[3· 2· 1]辛-7-酮（I)，其 由根据[1]的制备方法制备，并且所述方法包括以下步骤（a)至（e): 步骤（a):采用二甲胺水溶液处理（lS，4S，5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮 (1)，然后采用氨水溶液处理所得化合物，然后采用二碳酸二叔丁酯处理所得化合物， 并且然后采用甲磺酰氯处理所得化合物以制备甲磺酸（IR, 2R，4S)-2-叔丁氧基羰基氨 基-4-二甲基氨基甲酰基-环己基酯； 步骤（b):采用叠氮化钠处理甲磺酸（IR, 2R，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨 基甲酰基-环己基酯，然后在钯-碳和甲酸铵存在下氢化所得化合物，然后采用草酸处 理所得化合物以制备KlR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基）羰基]环己基}氨基甲酸 叔丁酯草酸盐； 步骤（c):在三乙胺存在下采用[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代）乙酸乙酯盐酸盐处 理{(lR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基）羰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯草酸盐以制 备[[IR, 2S, 5S]-2_({[(5-氯R比啶-2-基）氨基](氧代）乙酰基}氨基）-5-(二甲基氨基 羰基）环己基]氨基甲酸叔丁酯； 步骤（(1):采用甲磺酸处理[(11?，25,55)-2-({[(5-氯吡啶-2-基）氨基](氧 代）乙酰基}氨基）-5-(二甲基氨基羰基）环己基]氨基甲酸叔丁酯，并然后采用 5-甲基-4, 5, 6, 7-四氢[1，3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2甲酸盐盐酸盐处理所得化合物 以制备N1- (5-氯吡啶-2-基）-N2- [ (1S，2R，4S) -4-(二甲基氨基甲酰基）-2- {[ (5-甲 基-4, 5, 6, 7-四氢[1，3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}环己基]乙二酰胺 [依杜沙班（edoxaban)];和 步骤（e): 在含水乙醇中采用对甲苯磺酸处理#-(5-氯吡 啶-2-基）-N2- [ (1S，2R，4S) -4-(二甲基氨基甲酰基）-2- {[ (5-甲基-4, 5, 6, 7-四氢[1，3] 噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}环己基]乙二酰胺[依杜沙班]以制备N1-G-氯 吡啶-2-基）-N2- [ (1S，2R，4S) -4-(二甲基氨基甲酰基）-2- {[ (5-甲基-4, 5, 6, 7-四氢 [1，3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}环己基]乙二酰胺对甲苯磺酸盐单水合 物。
[0016] 本发明将在后文中详细描述。
[0017] 在本说明书中，〃C1-C6烷基〃是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基。本说 明书中的C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基和正