钠（7. 14 g)和十二烷基吡啶嗡氯化物（7. 80 g)添加至甲磺酸 (IR, 2R，4S) -2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基甲酰基-环己基酯（20. 0 g)在甲苯（100 mL)中的溶液中，并在60°C下搅拌所获得的混合物72小时。将水添加至反应溶液，并分 离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层。向如此经洗涤的有机层中添加甲醇、 7.5%钯-碳、和甲酸铵，并在40°C下搅拌所获得的混合物1小时。通过过滤除去钯-碳， 并在减压下蒸馏掉溶剂。将含水乙腈（200 mL)和含水草酸（4.94 g)添加至残余物。将该 混合物在室温下搅拌17小时，并过滤该沉淀的晶体。将乙腈（200 mL)添加至已经通过过 滤收集的晶体，并在40°C下搅拌所获得的混合物24小时。过滤沉淀的晶体并将其干燥以获 得12. 7 g的标题产物。
[0077](参考实施例4) 「(IR, 2S，5S)_2_(?「(5_氣P比口足-2-基）氛基? (氧代）乙酉先基}氛基）-5_(二甲基氛 基羰基）环己基]氨基甲酸叔丁酷（12)
[式 31]
将KlR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基）羰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯草酸盐 (Ila) (100.1 g)悬浮在乙腈（550 mL)中，并在60°C下将三乙胺（169 mL)添加至该悬浮 液中。在与如上所述相同的温度下将[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代）乙酸乙酯盐酸盐 (84. 2 g)添加至该混合物，并将如此获得的混合物搅拌6小时。之后，将反应混合物冷却 至室温，并将其搅拌16小时。将水添加至反应混合物，并将所获得的混合物在10°C下搅 拌1.5小时。过滤沉淀的晶体并将其干燥以获得106.6 g的标题产物。
[0078] (参考实施例5) 妒-(5_氯吡啶-2-基）-Na-「（lS, 2R, 4S)-4-(二甲基氨基甲酯基）-2-丨「（5_甲 基-4, 5,6, 7-四氢「1,31噻唑并「5, 4-cl吡啶-2-基）羧基1氨基丨环己基1乙二酷胺 「依杜沙班I (X)
[式 32]
将[(IR, 2S, 5S) _2_( {[ (5-氯R比啶-2-基）氨基](氧代）乙酰基}氨基）_5_(二甲基 氨基羰基）环己基]氨基甲酸叔丁酯（12) (95.1 g)悬浮在乙腈（1900 mL)中，并在室温下 将甲磺酸（66 mL)添加至该悬浮液中。在与如上所述相同的温度下搅拌所获得的混合物2 小时。在冰上冷却下搅拌该反应混合物的同时，将三乙胺（155 mL)、5_甲基-4, 5, 6, 7-四 氢[1，3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-甲酸盐盐酸盐（52. 5 g)、1_羟基苯并三唑（33. 0 g)、和 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（46.8 g)添加至该混合物。在室温下搅 拌该反应混合物16小时。将三乙胺和水添加至该反应混合物，然后在冰上冷却下搅拌所获 得的混合物1小时。通过过滤收集沉淀的晶体并干燥以获得103.2 g标题产物。
[0079] (参考实施例6) 妒-(5_氯吡啶-2-基）-Na-((lS, 2R,4S)-4-「（二甲基氨基）羰基1-2-丨「（5-甲 基-4, 5, 6, 7-四氢噻晔并「5, 4-cl吡啶-2-基）羰基1氨基丨环R基）乙二酰胺对甲苯磺 酸单水合物（X-a)的合成（在国际公开No. WO 07/032498中描述的方法）
[式 33]
在60 °C下将N1-G-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲基氨基）羰 基]-2-{[(5-甲基-4, 5, 6, 7-四氢噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}环己基）乙 二酰胺（86. 8 g)溶解在30%含水乙醇（418 ml)中，然后将对甲苯磺酸单水合物（29. 0 g) 在30%含水乙醇（167 ml)中的溶液添加至上述获得的溶液中。在70°C下搅拌反应混合物 1小时，之后将其逐渐冷却至室温。然后，添加乙醇至该混合物，并将所获得的混合物搅拌 16小时。在冰上冷却下搅拌所述反应溶液1小时，通过过滤收集晶体以获得102. 9 g标 题化合物。
[0080] 工业应用 本发明可以用于制备为FXa抑制剂的化合物（X)和化合物（X-a)。
【主权项】
1. 制备由下式（1)表示的化合物的方法： [式1]其中所述方法包括在溶剂中用由下式（4)表示的1,3-二漠-5, 5-二甲基己内酷脈或 用由下式（5)表示的N-漠代班巧酷亚胺处理由下式（2-b)表示的（S)-3-环己締-1-甲酸 的佩-a-苯基己胺盐； [式2]2. 制备由下式（1)表示的化合物的方法： [式引其中所述方法包括用由下式（3)表示的巧)-a-苯基己胺处理由下式（2)表示的3-环 己締-1-甲酸： [式6]W获得由下式（2-b)表示的（S)-3-环己締-1-甲酸的（R)-a-苯基己胺盐； [式引并然后在溶剂中用由下式（4)表示的1,3-二漠-5, 5-二甲基己内酷脈或用由下式巧） 表示的N-漠代班巧酷亚胺处理（S)-3-环己締-1-甲酸的（时-a-苯基己胺盐； [式9]3. 根据权利要求1或2的制备方法，其中所述溶剂为己膳。4. 制备由下式（11a)表示的化合物的方法： [式山其中Boc代表叔了氧基幾基基团； 其中使用由式（1)表示的（1S，4S，5S)-4-漠-6-氧杂二环巧.2. 1]辛-7-酬（1)，其 由根据权利要求1的制备方法制备，并且该方法包括W下的步骤（a)和化）： 步骤（a):采用二甲胺水溶液处理（1S，4S，5S)-4-漠-6-氧杂二环化2. 1]辛-7-酬 (1)，然后采用氨水溶液处理所得化合物，然后采用二碳酸二叔了醋处理所得化合物， 并然后采用甲横酷氯处理所得化合物W制备甲横酸（lR，2R，4S)-2-叔了氧基幾基氨 基-4-二甲基氨基甲酯基-环己基醋；和 步骤化）：用叠氮化钢处理甲横酸（1R，2R，4S)-2-叔了氧基幾基氨基-4-二甲基氨基 甲酯基-环己基醋，然后在钮-碳和甲酸锭存在下氨化所得化合物，并然后用草酸处理 所得化合物W制备{(lR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基）幾基]环己基}氨基甲酸叔 了醋草酸盐（11a)。5.制备由下式狂-a)表不的Ni-(5-氯[I比晚-2-基）-N2-[ (IS, 2R, 4巧-4-(二甲基氨基 甲酯基）-2-{[巧-甲基-4,5,6,7-四氨[1，3]唾挫并拉4-(：]化晚-2-基）幾基]氨基} 环己基]己二酷胺对甲苯横酸盐单水合物的方法： [式切其中使用由式（1)表示的（1S，4S，5S)-4-漠-6-氧杂二环巧.2.1]辛-7-酬（1)，其 由根据权利要求1的制备方法制备，并且该方法包括W下步骤（a)至（e): 步骤（a):采用二甲胺水溶液处理（1S，4S，5S)-4-漠-6-氧杂二环化2. 1]辛-7-酬 (1)，然后采用氨水溶液处理所得化合物，然后采用二碳酸二叔了醋处理所得化合物， 并然后采用甲横酷氯处理所得化合物W制备甲横酸（lR，2R，4S)-2-叔了氧基幾基氨 基-4-二甲基氨基甲酯基-环己基醋； 步骤化）：采用叠氮化钢处理甲横酸（1R，2R，4S)-2-叔了氧基幾基氨基-4-二甲基氨 基甲酯基-环己基醋，然后在钮-碳和甲酸锭存在下氨化所得化合物，并然后采用草酸 处理所得化合物W制备{(lR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基）幾基]环己基}氨基甲 酸叔了醋草酸盐； 步骤（C):在=己胺存在下采用[5-氯化晚-2-基]氨基](氧代）己酸己醋盐酸盐处 理{(1氏25,5巧-2-氨基-5-[(二甲基氨基）幾基]环己基}氨基甲酸叔了醋草酸盐^制 备[[1氏25,55]-2-({[(5-氯化晚-2-基）氨基](氧代）己酷基}氨基）-5-(二甲基氨基 幾基）环己基]氨基甲酸叔了醋； 步骤（d):采用甲横酸处理[(1R，2S，5巧-2-({[(5-氯化晚-2-基）氨基](氧 代）己酷基}氨基）-5-(二甲基氨基幾基）环己基]氨基甲酸叔了醋，并然后采用 5-甲基-4, 5, 6,7-四氨[1，3]唾挫并[5, 4-C]化晚-2甲酸盐盐酸盐处理所得化合物 W制备Ni- (5-氯化晚-2-基）-N2- [ (1S，2R，4巧-4-(二甲基氨基甲酯基）-2- {[巧-甲 基-4, 5, 6,7-四氨[1，3]唾挫并拉4-C]化晚-2-基）幾基]氨基}环己基]己二酷胺 [依杜沙班];和 步骤（e): 在含水己醇中采用对甲苯横酸处理Ni-(5-氯化 晚-2-基）-N2-[ (1S，2R，4巧-4-(二甲基氨基甲酯基）-2- {[巧-甲基-4, 5, 6, 7-四氨[1，3] 唾挫并[5, 4-C]化晚-2-基）幾基]氨基}环己基]己二酷胺[依杜沙班]W制备Ni-(5-氯 化晚-2-基）-N2- [ (1S，2R，4巧-4-(二甲基氨基甲酯基）-2- {[巧-甲基-4, 5, 6, 7-四氨 [1，3]唾挫并[5, 4-C]化晚-2-基）幾基]氨基}环己基]己二酷胺对甲苯横酸盐单水合 物狂-a)。
【专利摘要】本发明解决了提供制备(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1)的方法的问题,其作为用于制备FXa-抑制化合物的中间体化合物是重要的，具有高效。制备(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1)的方法,所述方法的特征在于在溶剂中采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲或N-溴代琥珀酰亚胺处理(S)-3-环己烯-1-甲酸的(R)-α-苯基乙胺盐。
【IPC分类】C07D493/08, A61K31/437, A61P7/02
【公开号】CN104936961
【申请号】CN201480006378
【发明人】高柳佳弘, 古屋幸人, 中村嘉孝
【申请人】第一三共株式会社
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2014年3月28日
【公告号】CA2896338A1, US20150353577, WO2014157612A1