一种抗感染药物的新型化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种抗感染药物的新型化合物及其制备方法具体 的说，涉及一种头孢西酮钠晶体化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 感染性疾病是临床上一类常见多发病。据世界卫生组织（WHO)的报告，患感染性 疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33. 3%。头孢菌素药物是临床应用最为广泛 的一线用药。近年来，由于抗生素的滥用，导致许多"超级细菌"的产生，细菌耐药性问题日 趋严重。国家正式实施的《抗菌药物临床应用管理办法》，限制了替代性较强的三代和四代 头孢类临床应用。因此，临床上急需疗效确切且安全的抗菌药来补充或替代。
[0003] 头孢西酮钠是第一代头孢菌素，不受国家限抗政策的影响，历经33年临床试验和 临床使用证明，其抗菌谱广，肾毒性低，无致畸作用，耐受性好，对G+和G-菌的杀菌作用明 显优于其他一代头孢，对G+菌的杀菌作用强于二、三代头孢。产业化后在临床上可替代不 良反应明显，导致细菌快速产生耐药性、价格昂贵等不足的三、四代头孢菌素，成为感染类 治疗史上的新一轮更新换代。在欧美国家是社区获得性感染常用的一线广谱抗菌素，在中 国台湾、韩国、保加利亚及东南亚等国家和地区是一代头孢菌素中的首选药物。
[0004] 由于头孢西酮钠对水、热不稳定，制备成粉针剂长期储存会存在降解，造成杂质含 量高，影响了药物的安全性，给实际应用中带来了很多困难。目前，人们对头孢西酮钠做了 很多研宄。
[0005] 如CN 101584671A中，将头孢西酮钠固体溶于水中，经活性炭脱色、过滤后，滤液 中加入丙酮析晶，结晶物经过滤、干燥后即得头孢西酮钠晶体，该方法仅仅通过常规干燥的 方法控制水分，存在干燥效率低、不同批次产品水分控制难以重现等问题。
[0006] CN 102924482A公开了一种低含水量头孢西酮钠的制备方法，具有以下缺点：⑴ 采用甲醇钠为成盐溶剂，碱性太强，使得头孢西酮β-内酰胺环易被破坏，杂质含量高，且 腐蚀性强，污染大；(2)采用异丙醇作为析晶溶剂，沸点高，挥发性小，易残留在产品中，使 杂质含量增高；（3)析晶过程中采用超声振荡引晶的方法产生晶种。此制备方法操作繁琐、 对设备要求高、污染大，成本也高，而且所得产品杂质含量高，收率较低；(4)制备方法收率 较低，仅为85%。
[0007] CN 104119361Α公开了一种抗生素化合物的精制方法，先用头孢西酮和异辛酸钠 置于无水甲醇中成盐，再用丙酮和乙酸乙酯混合溶剂析晶、养晶，所得头孢西酮钠精品水分 含量低、杂质含量低、稳定性高，但流动性较差。
[0008] CN104086571A公开了一种抗感染药物的制备方法，先用头孢西酮和乙酸钠钠置于 无水甲醇中成盐，然后再分别用乙醇、丙酮析晶、养晶，所得头孢西酮钠精品水分含量低、杂 质含量低、稳定性高，但流动性较差。
[0009] 专利CN101856356 B公开了一种头孢西酮钠组合物粉针，该组合物中加入苯甲酸 钠，苯甲酸钠用量过多会对人体肝脏产生危害，甚至致癌，其很少用于注射剂，因此该注射 剂的安全性有待考虑。本发明所得头孢西酮钠粉针剂虽然稳定性比较好，但是有关物质含 量仍然比较高，有待进一步降低。
[0010] 专利CN101584671A公开了一种头孢西酮钠粉针剂，该粉针剂仅由单一的主药头 孢西酮钠经粉碎后装瓶制备即得，然而按该专利申请制备的头孢西酮钠粉针剂有关物质含 量高，且长期储存后变化明显，影响了药物的安全性。
[0011] 为此，本发明提出了一种适合于制备制剂的头孢西酮钠的新化合物。
【发明内容】
[0012] 本发明的发明目的在于提供一种头孢西酮钠的新化合物。
[0013] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
[0014] 本发明涉及一种抗感染药物化合物，其特征在于，所述的化合物为头孢西酮钠，其 使用Cu-κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中在3.5°，4.6°，8.4°，12.5°，13.8°， 16.2°，19.0°，19.5°，20.0°，21. Γ，27. Γ，33. Γ 衍射角处显示有特征峰。
[0015] 一种抗感染药物化合物的制备方法，包括如下步骤：将头孢西酮钠固体溶解于纯 水溶液中，先加入一定量的异丙醇、丙酮的混合溶剂，边加边搅拌，控制温度15-35?，养晶 0.5-1小时，然后再加入一定量的异丙醇、丙酮的混合溶剂，养晶2-5小时后，降温至5°C，然 后保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶、养晶1-3小时；过滤、干燥得到头孢西酮钠晶体 化合物。
[0016] 作为优选，所述加入的纯水的体积为头孢西酮钠重量的4-8倍。
[0017] 作为优选，所述加入的纯水的温度为15-35°C。
[0018] 作为优选，先加入异丙醇、丙酮的体积总量为头孢西酮钠重量的8-10倍，异丙醇 与丙酮的体积比为1:1。
[0019] 作为优选，再加入异丙醇、丙酮的体积总量为头孢西酮钠重量的12-25倍，异丙醇 与丙酮的体积比为1:1。
[0020] 作为优选，所述降温速度为5-15°C /小时。
[0021] 作为优选，所述干燥条件为40_50°C，减压干燥。
[0022] 本发明还提供一种注射用头孢西酮钠，所述的注射用头孢西酮钠是将100%权利 要求1或2所述的化合物经无菌分装得到的。本发明的制备方法可采用本领域常用的其他 制备方法制备，并可通过有限次的实验对其条件进行优化。
[0023] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
[0024] 本发明通过改变头孢西酮钠的结晶条件，制备出一种新的头孢西酮钠化合物，通 过使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射在2 Θ为3.5°，4. 6°，8. 4°，12. 5°， 13.8°，16·2°，19·0°，19·5°，20·0°，21·Γ，27·1°，33·Γ 显示有特征峰，其 X 射线 粉末衍射图如图1所示。
[0025] 在本发明的制备方法中，通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的晶体化合 物。本发明通过对温度、搅拌速度等的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。
[0026] 在头孢西酮钠结晶过程中，在头孢西酮钠的水溶液加入两种溶剂形成的混合溶 剂，再通过梯度析晶、养晶，缓慢降温、搅拌等手段，从而控制头孢西酮的结晶过程，在溶液 中形成头孢西酮钠-异丙醇-丙酮-水的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的 加入使头孢西酮钠的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，从而可通过对 溶剂加入速度以的控制，控制晶核的生长速度和晶体的生长速度，从而控制晶体的粒度。同 时采用梯度析晶的方式，有机溶剂加完之后进行缓慢降温，降温的速度为5-15°C /小时。通 过多次析晶以及对析晶过程的严格控制，得到了一种新的头孢西酮钠化合物。
[0027] 经过实验证实，本发明的头孢西酮钠化合物的稳定性大幅度提高，普通的头孢西 酮钠固体对水、热不稳定，在潮湿或者高温条件下很容易降解，稳定性不高，而利用本发明 的头孢西酮钠化合物制备的粉针剂，流动性好，有效地降低了杂质及水分含量，产品的安全 性好，稳定性高。
【附图说明】
[0028] 图1为本发明实施例1制备的头孢西酮钠化合物的X-射线粉末衍射图谱。
[0029] 图2为本发明实施例1-3制得的头孢西酮钠化合物的热重分析图。
【具体实施方式】
[0030] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0031] 实施例1 : 一种抗感染药物化合物的制备方法，步骤如下：
[0032] 将头孢西酮钠固体1.0 Kg溶解于15 °C的4. OL纯水溶液中；先加入体积总量为 8. OL的异丙醇、丙酮的混合溶剂，异丙醇与丙酮的体积比为1:1，边加边搅拌，控制温度 15°C，养晶0. 5小时；然后再加入体积总量为12. OL的异丙醇、丙酮的混合溶剂，异丙醇与丙 酮的体积比为1: 1，养晶2小时后，以5°C /小时的速度降温至5°C，然后保持搅拌速度80转 /分钟搅拌析晶、养晶