1小时；过滤，40°C、减压干燥得到头孢西酮钠晶体化合物0. 958Kg，收 率为95. 8%。
[0033] 制备得到的头孢西酮钠化合物晶体使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射 图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 94%。
[0034] 实施例2 :-种抗感染药物化合物的制备方法，步骤如下：
[0035] 将头孢西酮钠固体1.0 Kg溶解于35°C的8. OL纯水溶液中；先以4ml/min的速度 加入体积总量为10.0 L的无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，无水异丙醇与无水丙酮的体 积比为1:1，边加边搅拌，控制温度35°C，养晶1小时；然后再以4ml/min的速度加入体积总 量为25. OL的无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，无水异丙醇与无水丙酮的体积比为1:1， 养晶5小时后，以15°C /小时的速度降温至5°C，然后保持搅拌速度120转/分钟搅拌析 晶、养晶3小时；过滤，50°C、减压干燥12小时得到头孢西酮钠晶体化合物0. 925Kg，收率为 92. 5%〇
[0036] 制备得到的头孢西酮钠化合物晶体与实施例1制备的晶体的X-射线粉末衍射图 谱的特征峰相同，高效液相色谱测定其纯度为99. 88%。
[0037] 实施例3 :-种抗感染药物化合物的制备方法，步骤如下：
[0038] 将头孢西酮钠固体1.0 Kg溶解于25°C的6. OL纯水溶液中；先以3ml/min的速度 加入体积总量为9. OL的无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，无水异丙醇与无水丙酮的体积 比为1:1，边加边搅拌，控制温度25°C，养晶0. 7小时；然后再以3ml/min的速度加入体积总 量为19. OL的无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，无水异丙醇与无水丙酮的体积比为1:1， 养晶3. 5小时后，以10°C /小时的速度降温至5°C，然后保持搅拌速度100转/分钟搅拌析 晶、养晶2小时；过滤，45°C、减压干燥11小时得到头孢西酮钠晶体化合物0. 936Kg，收率为 93. 6%〇
[0039] 制备得到的头孢西酮钠化合物晶体与实施例1制备的晶体的X-射线粉末衍射图 谱的特征峰相同，高效液相色谱测定其纯度为99. 91 %。
[0040] 实施例4头孢西酮钠粉针剂的制备：
[0041] 称取本发明实施例1-4制备的头孢西酮钠化合物晶体500g，分装至1000瓶灭菌后 的西林瓶中并加塞。
[0042] 对比例1 :采用CN102924482A实施例4方法制得头孢西酮钠粉针剂。
[0043] 对比例2 :采用CN101584671 B实施例12方法制得头孢西酮钠粉针剂。
[0044] 对比例3 :韩国进口的注射用头孢西酮钠（生产厂家：新丰制药株式会社，商品名： 舒美社复）
[0045] 试验例1
[0046] 本试验例考察了本发明提供的头孢西酮钠晶体的流动性。
[0047] 本试验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗 粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，知道得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和 半径R，按tana =H/R计算休止角α，结果见下表，休止角越大，流动性越差。
[0049] 从上表可以看出，与现有技术的头孢西酮钠相比，本发明头孢西酮钠晶体具有优 异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀，大大降低了 对设备的要求，而且操作简单，从而大大降低了生产成本。
[0050] 试验例2
[0051] 本试验例用于比较采用本发明的制备方法制得的注射用头孢西酮钠与现有技术 的头孢西酮钠中的有关物质的含量。
[0052] 仪器：岛津LC-20A型液相色谱仪，Lcsolutions工作站，梅特勒XS105-分析天平。
[0053] 方法：采用高效液相色谱法，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为 0. 02mol/L磷酸二氢铵缓冲液（0. lmol/L氢氧化钠溶液调至pH 5. 0)-乙腈，梯度洗脱，流速 为lml/min，检测波长278nm。
[0054] 检测结果见下表：
[0055]
[0056] 从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西 酮钠粉针剂能将单杂含量控制在〇. 22%以下，总杂含量控制在0. 51 %以下，远远低于现有 技术制得的产品杂质含量。
[0057] 试验例3
[0058] 照水分测定法（中国药典2005年版二部附录VDI M第一法A)测定本发明及现有技 术制得的头孢西酮钠产品含水量。
[0059] 测定结果见下表：
[0060]
[0061] 从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西 酮钠能将水分含量控制在1. 10以下远远低于现有技术头孢西酮钠含水量。
[0062] 试验例4
[0063] 本试验例对各样品的头孢西酮钠粉针剂分别按照《中国药典》2010版第二部加速 试验方法，在温度25°C、60% RH条件下分别于0、3、6月末取样测定各项指标，试验结果见下 表：
[0064]
[0065] 从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西 酮钠粉针剂在6个月加速试验之后含水量低于0. 95%，单杂含量控制在0. 31 %以下，总杂 含量控制在0.57%以下，有效地降低了杂质含量及水分含量，产品的安全性好，稳定性更 1? 〇
【主权项】
1. 一种抗感染药物化合物，其特征在于，所述的化合物为头孢西酮钠，其使用Cu-K a 射线测量得到的X-射线粉末衍射图中在3.5°，4. 6°，8. 4°，12. 5°，13. 8°，16. 2°， 19. 0°，19. 5°，20. 0°，21. 1°，27. 1°，33. 1° 衍射角处显示有特征峰。2. -种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将头孢西 酮钠固体溶解于纯水溶液中，先加入一定量的异丙醇、丙酮的混合溶剂，边加边搅拌，控制 温度15-35°C，养晶0. 5-1小时，然后再加入一定量的异丙醇、丙酮的混合溶剂，养晶2-5小 时后，降温至5°C，然后保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶、养晶1-3小时；过滤、干燥 得到头孢西酮钠晶体化合物。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：加入的纯水的体积为头孢西酮钠重 量的4-8倍。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：加入的纯水的温度为15-35°C。5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：先加入异丙醇、丙酮的体积总量为头 孢西酮钠重量的8-10倍，异丙醇与丙酮的体积比为1:1。6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：再加入异丙醇、丙酮的体积总量为头 孢西酮钠重量的12-25倍，异丙醇与丙酮的体积比为1:1。7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述降温速度为5-15°C /小时。8. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：干燥条件为35-40°C，减压干燥。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一种抗感染药物的新型化合物及其制备方法。本发明所述的化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中在3.5°，4.6°，8.4°，12.5°，13.8°，16.2°，19.0°，19.5°，20.0°，21.1°，27.1°，33.1°衍射角处显示有特征峰。本发明还涉及一种含有100％头孢西酮钠的粉针剂。本发明所提供的化合物的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现利用该新晶型结构的化合物直接分装所得到的粉针剂，较现有技术对比，无需添加任何辅料，流动性好，且有效地降低了杂质及水分含量，产品的安全性好，稳定性高。
【IPC分类】A61P31/04, C07D501/12, C07D501/36
【公开号】CN104945419
【申请号】CN201510398478
【发明人】孙松, 赵金龙, 张锋
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年7月9日