三氮唑-烯烃类化合物合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明具体涉及一种三氮唑-烯烃类化合物合成方法，属于有机化合物工艺应用
技术领域。
【背景技术】
[0002] 1，2, 3 -三氮唑结构单元由于其在生物代谢性降解中的稳定性及很强的形成分 子内及分子间氢键的能力越来越受到广泛的关注。目前为止，合成了多种具有多种生物 活性的包含1，2, 3 -三氮唑结构单元的分子，如式A，具有抗癌活性的羧胺三唑（CAI)、 反转录酶抑制剂terdutyldimethylsilylspiroaminooxathioledioxide(TSA0)、 3 -内酰胺抗生素三唑巴坦（Tazobactam)、第二代半合成头孢菌素抗生素羟胺唑头孢菌素 (Cefatrizine),
式A.几个重要的1，2, 3 -三氮唑化合物例子。
[0003] 在18世纪未，ArthurMichael就发现了用叠氮化合物和炔烃进行1，3 -偶极环 加成得到1，2, 3 -三氮唑。但是在没有过渡金属催化的情况下，这些反应的选择性差、产率 低，因此，如何有效合成同时具有良好选择性及官能团容忍性的1，2,3 -三氮唑衍生物成 为了合成化学家的一个挑战。在2002年，Meldal和Sharpless课题组分别发现铜能催化 叠氮化合物和炔烃的环加成反应，但是这种反应仅适用于底物为终端炔烃的反应。最近，烯 胺类有机催化剂催化剂由于其原子经济性、区域专一性及对环境温和等特性受到了人们越 来越广泛的关注。我们及其他课题组最近报道了利用有机催化Huisgen环加成策略有效组 装高取代的1，2,3 -三氮唑(式B(a))，但这种方法仅适用于底物是酮的反应，
式B.有机催化方案。
[0004] 为了拓展反应底物及增加1，2,3 -三氮唑产物的多样性，我们提出了一个关于有 机催化环加成的新方案，如式B(b)示，该方案利用叠氮和不饱和醛直接合成三氮唑一烯烃 类化合物。
[0005] 本发明实现了胺类化合物催化环化作用下，直接合成三氮唑-烯烃类化合物的新 方法，该方法路线简便、反应条件温和、原子经济型高、效能优越，取得了该体系化学合成的 突破性进展，并且促进该体系相关药物化学研究的深层次扩展。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种三氮唑_烯烃类化合物的合成方法，是在反应溶剂 中，以a，3 -不饱和醛类化合物和叠氮类化合物为原料，在胺类化合物催化、强碱作用 下，反应得到三氮唑-烯烃类化合物。反应过程如式（I)所示：
式（I) 其中，Ar1为芳基、噻吩；Ar2为芳基。
[0007] 本发明中，Ai^Ar2包括但不仅仅局限于上述基团。
[0008]本发明中，在反应瓶内，将a，0 -不饱和醛类化合物1(Xmmol)、叠氮类化合物 2(Ymmol)、催化剂（Ummol)和强碱（Vmmol)溶于溶剂（ZmL)中，在T°C条件下反应W 小时，TLC检测，反应完毕后，快速柱层析得产物3 (三氮唑-烯烃类化合物)。
[0009] 本发明中所述胺类化合物为一级胺、二级胺或三级胺，包括：脯氨酸、二苯胺、三乙 胺、2, 2-二甲基丙烷-1，3-二胺、四氢吡咯、二乙胺等。
[0010] 其中，所述胺类化合物的用量为〇. 1 - 〇. 2当量。
[0011] 其中，所述强碱为Cs2C03、NaHC03、三乙胺、1，8_ 二氮杂环[5,4,0]i^一烯 _7(DBU)。
[0012] 其中，所述强碱用量为〇? 1当量。
[0013] 其中，所述反应溶剂为N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜之任意一种或任意组 合。
[0014] 其中，所述a，0 -不饱和醛类化合物浓度为〇. 15mmol/L，所述叠氮类化合物 浓度为 〇. 1mm〇l/L。
[0015]其中，所述a，P-不饱和醛类化合物当量数为1. 5当量。
[0016] 其中，所述反应在50 °C温度下进行。
[0017] 本发明的优点包括：本发明合成方法中所使用的各原料简单易得，均为工业化商 品，来源广泛，价格低廉，并且性质稳定，保存条件不苛刻；其次，此合成方法简单、操作容 易、产物收率高，实用性尤其显著；另外，本发明具有成本低、效率高、工艺简、污染少的特 色，取得了该体系化学合成的突破性进展，并且促进该体系相关药物化学研究的深层次扩 展。
[0018] 本发明构建的三氮唑-烯烃类化合物拥有良好的生物活性，为大量药物活性 分子的核心骨架，如：具有抗癌活性的羧胺三唑（CAI)、内酰胺抗生素三唑巴坦 (Tazobactam)、第二代半合成头孢菌素抗生素轻胺唑头孢菌素（Cefatrizine)等，该类化合 物生物活性良好，形成分子内及分子间氢键的能力强，应用价值较高，本发明为药物研发、 小分子药物的高通量筛选、以及复杂天然产物的全合成提供了实用、高效的新方法。
【具体实施方式】
[0019] 结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限 于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优 点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、 试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发 明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯 度通过核磁鉴定。
[0020] 实施例1
将a, 0 -不饱和醒类化合物la(0.15mmol),叠氮类化合物2a(0.1mmol),乙 二胺（0? 01mmol)和 1，8-二氮杂环[5, 4, 0] ^烯-7 (DBU) (0? 01mmol)加入到DMS0 (0. 3mL)中。此反应混合物在50 °C下搅拌2小时，然后将1.0mL水加入到上述反应混 合物中，水溶液水二氯甲烷萃取（3X2mL)，分离有机相，有机相用无水Na2S04干燥后减压 蒸馏除去有机溶剂，得残渣，残渣用硅胶柱纯化即得黄色固体3aa(85%)。4NMR(⑶Cl3， 500MHz) :d(ppm) 8. 04 (s, 1H), 7. 79 (d, / = 8. 0HMz, 2H), 7. 58-7. 55 (m, 4H), 7. 49-7. 47 (m, 2H), 7. 43-7. 39 (m, 3H), 7. 33-7. 32 (m, 1H), 7. 19 (d,J=16. 5 HMz, 1H).13CNMR(CDC13, 125MHz):d(ppm) 146.8，136.6，131.3，129.8，128.7， 128.1，126.6，120.4，118.2，116.3.HRMS(El):计算值M(C16H13N3)m/z247.1109，f 实际值m/z247. 1116。
[0021] 实施例2
操作步骤同实施例 1，产率 88%/HNMR(CDC13, 500MHz):d(ppm) 8.04 (s, 1H), 7. 79 (d, / = 8. 0HMz, 2H), 7. 58-7. 55 (m, 2H), 7. 49-7. 46 (m, 1H), 7. 43-7. 40 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).13CNMR(CDC13, 125MHz):d(ppm) 159.9，146.8，138.1， 137.0, 131.2, 129.8, 129.7, 128.7, 120.4, 119.3, 118.2, 116.7, 113.8, 111.8, 55.2.HRMS(El):计算值M(C17H15N30)m/z277.1215,实际值m/z277.1214。
[0022] 实施例3
操作步骤同实施例 1，产率 83%/HNMR(CDC13, 500MHz):d(ppm) 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, /= 8.0HMz, 2H), 7.59-7.48 (m, 5H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H).13CNMR(CDC13, 125MHz):d(ppm) 130.1，129.8，128.7，128.2，128.1， 120.4，118.2，116.1，115.8，115.6.HRMS(El):计算值M(C16H12N3F)m/z265.1015， 实际值m/z265. 1028。
[0023] 实施例4
操作步骤同实施例 1，产率 82%/HNMR(CDC13, 500MHz):d(ppm) 8.03 (s, 1H), 7. 79 (d, / = 8. 0HMz, 2H), 7. 59-7. 56 (m, 2H), 7. 50-7. 47 (m, 3H), 7. 43-7. 40 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.15 (d, /= 16.5HMz, 1H).13CNMR(CDC13, 125MHz): d(ppm) 146.5, 135.2, 133.7, 129.9, 129.8, 128.9, 128.8, 127.7, 120.4, 118.4, 116.9.HRMS(El):计算值M(C16H12N3C1)m/z281.0720,实际值m/z281.0724。
[0024] 实施例5
操作步骤同实施例 1，产率 82%。屮NMR(CDC13, 500MHz):d(ppm) 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 3H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.31 (d,J=16.5HMz, 1H).13CNMR(CDC13, 125MHz):d(ppm) 134.1, 133.6, 133.2, 131.4, 129.8, 128.7, 128.4, 128.1, 127.7, 127.0, 126.4, 126.1，123.2，120.5，118.3，116.6.HRMS(El):计算值M(C20H15N3)m/z297.1266， 实际值m/z297. 1266。
[0025] 实施例6
操作步骤同实施例 1，产率 95%。屮 NMR (CDC13, 500 MHz):d (ppm) 8.05 (s, 1H), 7. 69-7. 67 (m, 1H), 7. 62-7. 60 (m, 1H), 7. 57-7. 55 (m, 2H), 7. 49-7. 46 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.19 (d, /= 16. 5HMz, 1H).13CNMR (CDC13, 125MHz) :d(ppm) 146.0，136. 7，134.8，131.4，130.8，130. 7，128. 7， 128.5，128.1，128.0，127.7，126.6，122.3，116.2.HRMS(El):计算值M(C16H12N3C1) m/z281.0720，实际值m/z281.0713。
[0026] 实施例7
操作步骤同实施例 1，产率 84%。虫 NMR (CDC13, 500 MHz):d (ppm) 7.99 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.99 (d, /= 16.5HMz, 1H).13CNMR(CDC13, 125MHz) :d(ppm) 145. 5，142.0，134.8，130.8，130. 7，128. 5， 128.0，127.7，126.8，124.9， 124.4，122.3，117.6， 115.5.HRMS(El):计算值 M(C14H1(IN3C1S)m/z287.0284，实际值m/z287.0275。
[0027] 实施例8
操作步骤同实施例1，产率90%/H NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm)8.04 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.25-7.23(m,3H), 7.08(d, /=16.5 HMz, 1H), 2.49(s,3H). 13CNMR (CDC13, 125 MHz):d(ppm)146. 2, 136. 1, 135. 7, 134. 9, 130.8, 130. 7, 130. 5, 129. 1, 128.6, 128.0，127.7，126.2，125.3，122.4，117.3，20.0. HRMS (El):计算值M(C17H14N3C1) m/z 295.0876，实际值m/z 295.0877。
[0028] 实施例9
操作步骤同实施例 1，产率 85%/HNMR (CDC13, 500MHz):d (ppm) 8.04 (s, 1H), 7.69